一种机械力辅助的烯丙位选择性氧化方法技术

本发明专利技术公开了一种机械力辅助的烯丙位选择性氧化方法，涉及有机化合物的选择性氧化技术领域。方法包括以下步骤：将金属与配体的络合物、碱、2,2,6,6

【技术实现步骤摘要】
一种机械力辅助的烯丙位选择性氧化方法


[0001]本专利技术涉及有机化合物的选择性氧化
，特别是涉及一种机械力辅助的烯丙位选择性氧化方法。

技术介绍

[0002]选择性氧化反应是学术研究和工业中应用最广泛的反应类型之一，由过渡金属催化的C
‑
H键选择性氧化为C
‑
O键方面取得了显著进展。但是上述方法具有以下局限性：1)底物适用范围狭窄；2)使用昂贵的钯作为催化剂或需要当量以上的还原剂，成本高，且产生含钯废物；3)反应条件较苛刻、操作复杂且步骤繁琐；4)E/Z较难控制(顺反异构属于立体异构中的一种，分子式相同而结构式不同的顺反异构体在物理、化学、生物性质上一般具有明显的区别。现举例说明非甾体抗雌激素类药物他莫昔芬的2种构型具有完全相反的药理作用，其Z
‑
异构体具有抗雌激素的作用，E
‑
异构体则为雌激素兴奋剂。)；5)反应收率较低。
[0003]过渡金属催化为C
‑
H键选择性氧化反应为C
‑
O键的构建提供了高效便捷的合成路径，其中一类特殊的C
‑
O键的构建是烯烃氧化生成丙烯醇化物的α
‑
羟基化反应，其所生成的产物结构在药物合成中应用十分广泛，α
‑
羟基结构可进一步发生氧化、取代等反应，生成相应的原料药及化工中间体。例如，其可用于天冬氨酸二醇衍生物(抗肿瘤)、治疗Ⅱ型糖尿病的小分子候选药物NNC 61
‑
4655、丙烯胺类抗真菌药物特比萘芬(兰美抒，Lamisil，瑞士诺华公司生产)及Oxamflatin(一种新的低毒组蛋白去乙酰化酶，具有抗癌细胞增殖和抑制去乙酰化作用)以及Naftifine(萘替芬，烯丙胺类广谱抗真菌药，临床上用于治疗皮肤真菌感染)等的高效合成。
[0004]含有丙烯醇化物或其α
‑
羟基衍生物结构片段的生物活性分子的结构如下所示：
[0005][0006]如何克服过渡金属催化的C
‑
H键选择性氧化为C
‑
O键方法的局限性，是有机化合物的选择性氧化
亟需解决的一个技术问题。

技术实现思路

[0007]基于上述内容，本专利技术提供一种机械力辅助的烯丙位选择性氧化方法，具有底物
适用范围广、无需使用昂贵的钯作为催化剂或当量以上的还原剂、操作简单、收率高的优点。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0009]本专利技术技术方案之一，一种烯丙位选择性氧化方法，包括以下步骤：将金属与配体的络合物、碱、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物及其衍生物、溶剂以及反应底物混合后在机械外力作用下进行反应，实现烯丙位选择性氧化，得到烯丙位选择性氧化的产物；
[0010]所述金属与配体的络合物为[AgBF4·
(Ligand)
x
]，式中x＝1～2；
[0011]将金属与配体制备成络合物的目的，一方面是操作方便、易于储存，另一方面是，相比单纯的AgBF4和S
‑
Phos按摩尔加入到反应体系中，金属与配体的络合物能够提高最终产物的收率。
[0012]所述反应底物为1,4
‑
烯炔或烯烃类化合物；
[0013]所述2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物及其衍生物为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或其衍生物中的一种。
[0014]所述2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物及其衍生物为下列结构中的一种：
[0015][0016]所述金属与配体的络合物中配体的结构式为下列结构式中的一种。
[0017][0018]反应底物为1,4
‑
烯炔类化合物时，反应过程如下所示：
[0019][0020]反应底物为烯烃类化合物时，反应过程如下所示：
[0021][0022]进一步地，所述金属与配体的络合物、碱、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物及其衍生物与反应底物的摩尔比优选为0.1:2:1.5:1～1:4:3:2；所述溶剂的用量与除溶剂外所有原料总量的体积质量比为：1μL：1
‑
6mg。；所述反应的时间为0～3h，且不为0，更有优选的，反应的时间为1h。
[0023]参数配比、反应时间超出上述记载范围，虽然能得到反应产物，但是会存在物料和设备等资源的浪费，原子利用率降低，增大成本等问题。
[0024]进一步地，所述碱为碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和四甲基胍(TMG)中的一种，优选的为碳酸铯；所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、正己烷、正戊烷、环戊烷和乙醚中的一种，优选的为环己烷或乙醚。
[0025]其他常用的碱类比如氢氧化钠、氢氧化钾等无法实现本专利技术的技术效果，无法生成最终产物，或最终产物产率极低。
[0026]进一步地，所述反应底物的结构式为下列结构式中的一种：
[0027][0028]进一步地，所述[AgBF4·
(Ligand)
x
]的制备方法包括以下步骤：
[0029]将四氟硼酸银和2
‑
二环己基膦
‑2′
,6
′‑
二甲氧基
‑
联苯加入到溶剂中溶解，之后旋蒸除去溶剂，得到所述[AgBF4·
(Ligand)
x
]。
[0030]进一步地，所述四氟硼酸银和2
‑
二环己基膦
‑2′
,6
′‑
二甲氧基
‑
联苯的当量比为1:1～2，优选的为1:2；所述溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃体积比2:1的混合溶液。
[0031]进一步地，所述机械外力通过将混合后的物料密封后置于球磨仪中以10～35Hz的频率研磨来施加；优选的，频率为35Hz。
[0032]频率太低后，反应收率会大幅下降，目前35Hz的频率已经能够达到较高的收率，因此没有必要进一步提高频率。
[0033]进一步地，所述反应结束后还包括从硅胶中洗脱出来，减压蒸馏除去溶剂，粗产物
通过硅胶柱层析提纯的步骤。
[0034]本专利技术技术方案之二，一种拓宽烯丙位选择性氧化过程中底物适用性范围的方法，采用上述的烯丙位选择性氧化方法。
[0035]本专利技术技术方案之三，一种避免烯丙位选择性氧化过程中产生含钯废物的方法，采用上述的烯丙位选择性氧化方法。
[0036]本专利技术技术方案之四，一种提高烯丙位选择性氧化过程中产物收率的方法，采用上述的烯丙位选择性氧化方法。
[0037]本专利技术公开了以下技术效果：
[0038]本专利技术采用S
‑
Phos/Ag催化氧化体系，实现了无还原剂参与的全碳氢骨架本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烯丙位选择性氧化方法，其特征在于，包括以下步骤：将金属与配体的络合物、碱、2,2,6,6
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四甲基哌啶氧化物及其衍生物、溶剂以及反应底物混合后在机械外力作用下进行反应，实现反应底物烯丙位选择性氧化，得到烯丙位选择性氧化的产物；所述金属与配体的络合物为[AgBF4·
(Ligand)
x
]，式中x＝1～2；所述反应底物为1,4
‑
烯炔或烯烃类化合物。2.根据权利要求1所述的烯丙位选择性氧化方法，其特征在于，所述金属与配体的络合物、碱、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物及其衍生物与反应底物的摩尔比为0.1:2:1.5:1～1:4:3:2；所述溶剂的用量与除溶剂外所有原料总量的体积质量比为：1μL：1
‑
6mg；所述反应的时间为0～3h，且不为0。3.根据权利要求1所述的烯丙位选择性氧化方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、碳酸钾和四甲基胍中的一种；所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、正己烷、正戊烷、环戊烷和乙醚中的一种。4.根据权利要求1所述的烯丙位选择性氧化方法，其特征在于，所述反应底物的结构式为下列结构式中的一种：5.根据权利要求1所述的烯丙位选择性氧化方法，其特征在于，所述[AgBF...

【专利技术属性】
技术研发人员：范春英，王慧爽，魏晓峰，吴天乐，王博博，孙佳佳，赵昀奕，康沁春，
申请(专利权)人：陕西吾方医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：