一种三组分还原交叉偶联构建C-C键的机械力合成方法技术

本发明专利技术公开了一种三组分还原交叉偶联构建C

【技术实现步骤摘要】
一种三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及一种三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法。

技术介绍

[0002]过渡金属催化的偶联反应为C
‑
C键的构建提供高效便捷的方法，并广泛应用于天然产物及药物分子的合成。其中镍(II)催化的烯烃双官能团化可以在单个反应中同时构建两个C
‑
C键，实现较高的化学、区域和立体选择性，成为工业上构建C
‑
C键的常用策略之一，如该方法可以应用于临床候选药物(TK
‑
666)及其衍生物的合成，或者可以简化5
‑
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)潜在抑制剂的制备等。
[0003]目前关于镍催化的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的合成方法主要是镍催化的分子间烯烃1,2
‑
双官能团化，即在镍催化下，四(二甲氨基)乙烯(TDAE)为还原剂，两种不同的亲电试剂，即Csp2‑
和Csp3‑
卤化物同时添加到各种烯烃中直接形成Csp3‑
Csp3和Csp3‑
Csp2键。已经对这类三组分还原交叉偶联的合成方法做了详细报道，但是这些方法具有以下局限性：1.在溶液体系中反应，需要加入大量的有机溶剂，成本高，不符合原子经济和绿色化学的标准；2.还原剂为TDAE，而TDAE制备复杂、反应时间长达一周，且试剂质量难以保证，导致反应重复性不好，收率低；3.底物适用性范围狭小，只适用于三级烷基碘化物，而廉价易得的三级烷基溴化物及二级卤化物都不能反应；4.操作复杂，需要严格在氮气保护下进行。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法(机械化学力方法)，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术方法仅需要少量的溶剂，底物适应范围广，二级/三级烷基溴化物均可参与反应，操作简单，在空气条件下即能获得较高的收率。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0006]本专利技术技术方案之一，一种三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法，包括以下步骤：
[0007]将金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy、还原剂、添加剂以及三组分原料和溶剂混合后在机械外力作用下反应，得到所述化合物；
[0008]所述三组分原料为烷基卤化物、烯烃衍生物和芳基卤化物；
[0009]所述烷基卤化物为二级或三级烷基卤化物。
[0010]反应式如下：
[0011][0012]进一步地，所述还原剂为锌或锰；优选的为锌。
[0013]所述添加剂为碘化钠、碘化钾和四丁基碘化铵中的一种；优选的为碘化钠。
[0014]所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；优选的为四氢呋喃和1,4
‑
二氧六环，所述四氢呋喃和1,4
‑
二氧六环的体积比经过多次实验尝试，最终确认为10:1(当四氢呋喃和1,4
‑
二氧六环的体积比为10:1时，产物的收率更高)。以上溶剂分析纯即可满足反应要求。溶剂的用量(μL)与体系所有原料，催化剂、配体以及还原剂、添加剂总量(mg)的比例为1:3～4:3。
[0015]所述烷基卤化物、烯烃衍生物和芳基卤化物的摩尔比为1
‑
3:1
‑
2:1
‑
2；所述烷基卤化物、烯烃衍生物和酰氯的摩尔比为1
‑
3:1
‑
2:1
‑
2；优选的，烷基卤化物、烯烃衍生物和芳基卤化物(或酰氯)的摩尔比为2:1:2、3:1:2、1:2:2、3:2:2、2:2:1、3:1:1.5、2:1:1.5或1.5:1:2，更优选的，为3:1:1.5。
[0016]所述金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy的用量为三组分原料质量的1
‑
10％；优选的，为5％。
[0017]所述反应的时间为0
‑
3小时，且不为0；优选的，反应的时间为1.5小时。
[0018]进一步地，所述烷基卤化物的结构式为下列结构式中的一种：
[0019][0020]进一步地，所述烯烃衍生物的结构式为下列结构式中的一种：
[0021][0022]进一步地，所述芳基卤化物的结构式为下列结构式中的一种：
[0023][0024]进一步地，所述金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy的制备方法包括以下步骤：
[0025]将镍(II)溴化乙烯二醇二甲基醚络合物和4,4
’‑
二叔丁基
‑
2,2
’‑
联吡啶按当量比1:1.2加入溶剂中溶解，除去溶剂，得到所述金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy。
[0026]进一步地，所述机械外力通过将混合后的原料密封后置于球磨仪中以10
‑
35Hz的频率研磨来施加；反应结束后还包括从硅胶中洗脱出来，减压蒸馏除去溶剂，粗产物通过硅胶柱层析提纯的步骤。优选的，研磨的频率为35Hz。
[0027]本专利技术技术方案之二，利用上述的机械力合成方法制备得到的化合物。
[0028]本专利技术技术方案之三，一种拓宽三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键过程中底物适用性范围的方法，采用上述的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法。
[0029]本专利技术技术方案之四，一种节约三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键过程中溶剂用量的方法，采用上述的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法。
[0030]本专利技术公开了以下技术效果：
[0031](1)本专利技术选用(球磨)机械化学代替了传统的溶液体系，避免了大量有机溶剂的使用，废物排放少，节约资源，绿色环保，原子利用率高，并且本专利技术方法操作简单、反应时间短、效率高，有利于工业级制备。
[0032](2)本专利技术方法使用的还原剂可以为Zn或Mn粉，较传统文献报道的还原剂TDAE，更稳定易得，成本更低廉。
[0033](3)本专利技术方法适用于二级或三级烷基溴化物作为亲电试剂的情况，烷基溴化物比烷基碘化物化学性质稳定，便于储存和使用；且一系列富/缺电子基团取代的芳基碘化物和芳基溴化物均能反应，收率较高，底物范围广、官能团耐受性好，对天然产物和药物分子的后期修饰也同样适用。
[0034](4)本专利技术仅使用少量的分析纯溶剂(四氢呋喃和二氧六环)作为有机溶剂，避免使用超干溶剂，极大的降低了成本。目前三组分还原偶联反应依赖于TD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy、还原剂、添加剂以及三组分原料和溶剂混合后在机械外力作用下反应，得到所述化合物；所述三组分原料为烷基卤化物、烯烃衍生物和芳基卤化物，或者，为烷基卤化物、烯烃衍生物和酰氯；所述烷基卤化物为二级或三级烷基卤化物。2.根据权利要求1所述的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法，其特征在于，所述还原剂为锌或锰；所述添加剂为碘化钠、碘化钾和四丁基碘化铵中的一种；所述溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；所述烷基卤化物、烯烃衍生物和芳基卤化物的摩尔比为1
‑
3:1
‑
2:1
‑
2；所述烷基卤化物、烯烃衍生物和酰氯的摩尔比为1
‑
3:1
‑
2:1
‑
2；所述金属与配体的络合物NiBr2·
dtbbpy的用量为三组分原料质量的1
‑
10％；所述反应的时间为0
‑
3小时，且不为0。3.根据权利要求1所述的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方法，其特征在于，所述烷基卤化物的结构式为下列结构式中的一种：4.根据权利要求1所述的三组分还原交叉偶联构建C
‑
C键的机械力合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏晓峰，范春英，王慧爽，王博博，吴天乐，康沁春，
申请(专利权)人：陕西吾方医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：