一种活性氧响应型两亲性聚合物及其制备方法和作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用技术

本发明专利技术提供了一种活性氧响应型两亲性聚合物及其制备方法和作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用，属于药物载体技术领域。本发明专利技术通过腙结构链接聚合物骨架与疏水部分，当聚合物所形成的胶束接触病变部位的活性氧时，腙结构发生断裂，使得聚合物的亲水部分与疏水部分分离，亲水部分会溶解于水中，使得胶束解体。随着胶束的解体，其内包裹的药物可以释放至活性氧水平较高的位置，实现定点治疗。本发明专利技术在保持聚合物纳米胶束本身优势的基础上，进一步增加了其内部包裹的药物的响应型释放，降低了药物在非病变部位提前释放的风险，同时提高了病变部位的有效浓度，而在病变部位的活性氧被清除后又可以停止继续释放，避免了药物的毒副作用。毒副作用。毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种活性氧响应型两亲性聚合物及其制备方法和作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用


[0001]本专利技术涉及药物载体
，特别涉及一种活性氧响应型两亲性聚合物及其制备方法和作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用。

技术介绍

[0002]两亲性聚合物形成的纳米胶束是一种新型的材料，在生物医药、农业、工业涂料等多个领域具有巨大的潜在应用价值。纳米胶束的尺寸较小，因而具有非常好的细胞膜穿透能力，因此在生物医药领域的研究受到人们的广泛关注。两亲性聚合物形成的纳米胶束具有疏水性内核，可以包裹疏水性药物，将其递送至病变部位，可以大大提高药物，特别是非水溶性药物的利用率。
[0003]传统方法制备的纳米胶束主要是通过将疏水单体和亲水单体共聚形成两亲性聚合物，通过改变疏水/亲水单体之间的比例来调控纳米胶束的尺寸、临界浓度等物理性质。这种方法制备的纳米胶束其对药物的释放并不可控，其有可能在无需治疗的位置释放药物，在非病变位置导致药物的副作用，同时病变位置药物的有效浓度降低。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种活性氧响应型两亲性聚合物及其制备方法和作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用，本专利技术提供的活性氧响应型两亲性聚合物具有活性氧响应特性，能够在含有活性氧的病变部位靶向释放药物。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术一种活性氧响应型两亲性聚合物，具有式I所示结构：
[0007][0008]式I中，A为苯环或
‑
(CH2)
k
‑
；
[0009]a＝1～160，b＝1～160，m＝10～90，n＝4～20，k＝1～10。优选的，具有式I
‑
1所示结构：
[0010][0011]式I
‑
1中，a＝1～160，b＝1～160，m＝10～90。
[0012]本专利技术提供了上述活性氧响应型两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]具有式c所示结构含羟基的酰肼与具有式d所示结构的疏水醛进行Wolff
–
Kishner反应，得到具有式e所示结构的腙结构中间体；
[0014][0015]具有式e所示结构的腙结构中间体与甲基丙烯酰氯进行取代反应，得到具有式f所示结构的腙结构单体；
[0016][0017]在引发剂的作用下，具有式f所示结构的腙结构单体与具有式g所示结构的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯进行自由基聚合反应，得到具有式I所示结构的活性氧响应型两亲性聚合物；
[0018][0019]优选的，所述具有式c所示结构含羟基的酰肼为4
‑
羟基苯甲酰肼、羟基已酰肼或3
‑
羟基丙酰肼；
[0020]所述具有式d所示结构的疏水醛为正癸醛。
[0021]优选的，所述Wolff
–
Kishner反应的温度为60～80℃，时间为2～12h；
[0022]所述取代反应的温度为室温，时间为2～16h；
[0023]所述自由基聚合反应的温度为60～80℃，时间为24～72h。
[0024]本专利技术提供了上述活性氧响应型两亲性聚合物作为活性氧靶向的疏水药物递送载体的应用。
[0025]本专利技术提供了上述一种载药纳米胶束，包括上述活性氧响应型两亲性聚合物，和被所述活性氧响应型两亲性聚合物分子链段包裹的疏水药物。
[0026]优选的，所述疏水药物为姜黄素、阿霉素、富马酸二甲酯和酮洛芬中的一种或几种；
[0027]所述活性氧响应型两亲性聚合物与疏水药物的质量比为10000：1～10。
[0028]优选的，所述纳米胶束的粒径为6～20nm。
[0029]本专利技术提供了上述载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
[0030]将活性氧响应型两亲性聚合物、疏水药物与醇溶剂混合，去除醇溶剂，得到混合组分；
[0031]将所述混合组分与水相液体超声混合，得到载药纳米胶束。
[0032]本专利技术提供了一种活性氧响应型两亲性聚合物，具有式I所示结构。本专利技术提供的活性氧响应型两亲性聚合物含有腙结构，本专利技术通过腙结构链接聚合物骨架与疏水部分，当聚合物所形成的胶束接触病变部位(如伤口、炎症部位)的活性氧时，腙结构发生断裂，使得聚合物的亲水部分与疏水部分分离，亲水部分会溶解于水中，使得胶束解体。随着胶束的解体，其内包裹的药物可以释放至活性氧水平较高的位置，实现定点治疗。本专利技术以活性氧响应型两亲性聚合物作为疏水药物载体，对细胞中的活性氧有较好的响应，在保持聚合物纳米胶束本身优势的基础上，进一步增加了其内部包裹的药物的响应型释放，降低了药物在非病变部位提前释放的风险，同时提高了病变部位的有效浓度，而在病变部位的活性氧被清除后又可以停止继续释放，避免了药物的毒副作用。同时，本专利技术提供的活性氧响应型两亲性聚合物具有两亲性结构，其作为药物载体能够克服在疏水药物水中溶解度低的缺陷，极大扩展了疏水药物的适用范围。
[0033]本专利技术提供了上述活性氧响应型两亲性聚合物的制备方法，此法操作简单，成本低廉，反应条件温和，适合工业化批量生产。
附图说明
[0034]图1为实施例1中活性氧响应型两亲性聚合物的合成路线；
[0035]图2为4
‑
羟基癸亚胺苯甲酰肼的1H
‑
NMR谱图；
[0036]图3为聚合物单体的1H
‑
NMR谱图；
[0037]图4为活性氧响应型两亲性聚合物的1H
‑
NMR谱图；
[0038]图5为纳米胶束粒径的粒径分布；
[0039]图6为纳米胶束粒径稳定性测试结果；
[0040]图7为纳米胶束荧光强度测试结果；
[0041]图8为FOX标准溶液的标准曲线；
[0042]图9为纳米胶束的抗氧化测试结果；
[0043]图10为不同浓度下细胞的存活率；
[0044]图11为药物释放测试结果；
[0045]图12为细胞内ROS清除测试结果。
具体实施方式
[0046]本专利技术提供了一种活性氧响应型两亲性聚合物，具有式I所示结构：
[0047][0048]在本专利技术中，式I中，A为苯环或
‑
(CH2)
k
‑
。
[0049]在本专利技术中，a、b表示重复单元的数量，其中，a＝1～160，优选为5～150，更优选为10～120，进一步优选为50～100；b＝1～160，优选为5～150，更优选为10～120，进一步优选为50～100；m＝10～90，优选为20～80，更优选为30～50；n＝8；k＝1～10，优选为1～5，更优选为2～4。
[0050]在本专利技术中，所述活性氧响应型两亲性聚合物优选具有式I
‑
1所示结构：
[0051][0052]式I<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性氧响应型两亲性聚合物，具有式I所示结构：式I中，A为苯环或
‑
(CH2)
k
‑
；a＝1～160，b＝1～160，m＝10～90，n＝4～20，k＝1～10。2.根据权利要求1所述的活性氧响应型两亲性聚合物，其特征在于，具有式I
‑
1所示结构：
式I
‑
1中，a＝1～160，b＝1～160，m＝10～90。3.权利要求1或2所述的活性氧响应型两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：具有式c所示结构含羟基的酰肼与具有式d所示结构的疏水醛进行Wolff
–
Kishner反应，得到具有式e所示结构的腙结构中间体；具有式e所示结构的腙结构中间体与甲基丙烯酰氯进行取代反应，得到具有式f所示结构的腙结构单体；在引发剂的作用下，具有式f所示结构的腙结构单体与具有式g所示结构的聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯进行自由基聚合反应，得到具有式I所示结构的活性氧响应型两亲性聚
合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式c所示结构含羟基的酰肼为4
‑
羟基苯甲酰肼、羟基已酰肼或3
‑
羟基丙酰肼；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤思成，昝兴杰，杨茹惠，高雨晗，
申请(专利权)人：国科温州研究院温州生物材料与工程研究所，
类型：发明
国别省市：