一种抑制LPA基因表达的RNA抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抑制LPA基因表达的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，所述RNA抑制剂的结构中还含有载体结构5'MVIP和3'MVIP。本申请提供的RNA抑制剂干扰LPA mRNA的翻译模板功能，持续高效地抑制LPA基因表达，使血液中LP(a)水平持续降低，可用于治疗和/或预防与LP(a)的水平升高相关的疾病。治疗和/或预防与LP(a)的水平升高相关的疾病。治疗和/或预防与LP(a)的水平升高相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制LPA基因表达的RNA抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抑制LPA基因表达的RNA抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]RNAi
[0003]RNAi(RNA干扰)于1998年，由安德鲁
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法厄(Andrew Z.Fire)等在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时发现，并将这一过程称为RNA干扰。这一发现被《Science》杂志评为2001年的十大科学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。自此以后，以RNA干扰为作用机理的siRNA作为潜在的基因治疗药物得到人们广泛的关注，2006年，安德鲁
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法厄与克雷格
·
梅洛(Craig C.Mello)由于在RNA干扰机制研究中的贡献获得诺贝尔生理或医学奖。RNAi是在许多生物中，包括动物、植物和真菌，都可由双链RNA(dsRNA)触发的，在RNA抑制剂过程中，一种称为“Dicer”的核酸内切酶将长链dsRNA切割或“切丁”成21～25个核苷酸长的小片段。这些小片段，被称为小干扰RNA (s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制LPA基因表达的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述RNA抑制剂由链长为15
‑
30的正义链和反义链通过碱基配对形成，所述链长优选为19
‑
23，并且所述正义链和反义链之间至少有85％的碱基互补；所述正义链和/或反义链的部分或全部核苷酸糖基2'位的
‑
OH可以被取代，其中，所述取代基团为氟或甲氧基；且所述正义链和/或反义链的末端中至少有一个末端的三个相邻核苷酸之间的磷酸酯键可以被硫代。2.根据权利要求1所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述反义链与靶序列形成互补性区域，所述靶序列为LPA mRNA不同位置处的多个区域，所述多个区域具有相同的至少15个连续的核苷酸，所述靶序列选自LPA mRNA(NM_005577.4)中312
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332、654
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674、996
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1016、1338
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1358、1680
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1700、2022
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2042和2364
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2384之间的任意一个核苷酸区域。3.根据权利要求1所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐,，其中，所述反义链与靶序列形成互补性区域，所述靶序列为LPA mRNA不同位置处的多个区域，所述多个区域具有相同的至少15个连续的核苷酸，所述靶序列选自LPA mRNA(NM_005577.4)中493
‑
512、1861
‑
1880和2203
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2222之间的任意一个核苷酸区域。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述反义链选自以下序列：5'ucguauaacaauaaggagcug 3'
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SEQ ID NO.:255'auaacucuguccauuaccaug 3'
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SEQ ID NO.:21或与上述反义链具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与上述反义链相差一个、两个或三个核苷酸的序列，其中，g＝鸟苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述正义链选自以下序列：5'cagcuccuuauuguuauacga 3'
ꢀꢀ
SEQ ID NO.:115'ugguaauggacagaguuauca 3'
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SEQ ID NO.:8或与上述正义链具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与上述正义链相差一个、两个或三个核苷酸的序列，其中，g＝鸟苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述正义链为SEQ ID NO.11或与其具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列；且所述反义链为SEQ ID NO.25或与其具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列：正义链：5'cagcuccuuauuguuauacga 3'
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SEQ ID NO.:11反义链：5'ucguauaacaauaaggagcug 3'
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SEQ ID NO.:25；或者，所述正义链为SEQ ID NO.8或与其具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列；且所述反义链为SEQ ID NO.21或与其具有相同的至少15个连续核苷酸的序列，或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列：
正义链：5'ugguaauggacagaguuauca 3'
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SEQ ID NO.:8反义链：5'auaacucuguccauuaccaug 3'
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SEQ ID NO.:21；其中，g＝鸟苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。7.根据权利要求6所述的RNA抑制剂或其药学上可接受的盐，其中，所述正义链为SEQ IDNO.270或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列，且所述反义链为SEQ ID NO.278或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列：正义链：5'CsAsGCUCCUfUfAfUUGUUAUACsGsA 3'
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SEQ ID NO.:270反义链：5'UsfCsGfUAfUAACAAfUAfAGfGAfGCsfUsG 3'
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SEQ ID NO.:278；或者，所述正义链为SEQ ID NO.239或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列，且所述反义链为SEQ ID NO.344或与其相差一个、两个或三个核苷酸的序列：正义链：5'UsGsGUfAAfUfGfGACAGAGUUAUsCsA 3'
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SEQ ID NO.:239反义链：5'AsfUsAfACdTCfUGUCCAfUUfACCAsUsG 3'
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SEQ ID NO.:344；其中，G＝2'
‑
O
‑
甲基鸟苷酸，A＝2'
‑
O
‑
甲基腺苷酸，U＝2'
‑
O
‑
甲基尿苷酸，C＝2'
‑
O
‑
甲基胞苷酸；Gs＝2'
‑
O
‑
甲基
‑
3'
‑
硫代鸟苷酸，As＝2'
‑
O
‑
甲基
‑
3'
‑
硫代腺苷酸，Us＝2'
‑
O
‑
甲基
‑
3'
‑
硫代尿苷酸，Cs＝2'
‑
O
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔坤元，卢雪琴，
申请(专利权)人：厦门甘宝利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：