蝶啶酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物表现出了优异的靶向抑制非经典突变EGFR的作用且具有良好的抗肿瘤活性。本发明专利技术还公开了所述化合物在制备预防或/和治疗EGFR突变介导的疾病，例如癌症中的应用，以及包含该化合物的药物组合物。以及包含该化合物的药物组合物。以及包含该化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
蝶啶酮衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及靶向EGFR突变蛋白的化合物及其制备方法以及在治疗EGFR介导的疾病，例如肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]研究发现，在多种癌症的形成和发展中，EGFR都扮演着重要的角色，因此EGFR酪氨酸激酶靶点也就成为癌症靶向治疗的首选作用靶标，特别是在针对非小细胞肺癌的治疗过程中，以EGFR为靶点的小分子抑制剂取得了良好的临床进展，例如第一代可逆抑制剂吉非替尼和埃洛替尼，第二代的不可逆阿法替尼和达可替尼以及具有克服获得性耐药突变EGFR T790M突变活性的第三地奥西替尼。但是并非所有EGFR突变患者都能获益。其中EGFR 20外显子插入突变(EGFR 20ins)的NSCLC对大部分EGFR抑制剂靶向治疗效果差或无效，这些突变常常归为非经典突变。这些非经典突变主要包括18
‑
21外显子的插入突变和点突变，ERBB2的点突变和插入突变。
[0003]因此，研究开发靶向非经典突变EGFR抑制剂的药物具有重大的临床意义和应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种靶向抑制非经典突变EGFR的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物应具备优异的抗肿瘤活性。
[0005]在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
[0006][0007]式I中
[0008]R1独立选自氢、取代或未取代的C1‑
C
l0
烷基、C2‑
C6链烯基、C2‑
C6炔基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳杂环基；
[0009]R2、R3、R4、R5独立选自H、卤素、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)烷氧基或取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)氘代烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)烷基、NR
c
R
d
；其中R
c
和R
d
各自独立选自氢、C1‑3烷基；
[0010]G为苯环、五元或六元杂环或C3‑
C8环烷基或不存在；
[0011]R6独立选自氢、未取代的或卤素取代的C1‑
C4烷基、硝基、氨基、卤素、羟基、C1‑
C6烷氧基、任选取代的C1‑
C6酰氧基、任选取代的C1‑
C6酰氨基、任选取代的C1‑
C6酰基；其中，当G为苯环时，R6为间位取代；
[0012]m为0
‑
3的整数；
[0013]R7独立选自取代或未取代的NH2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基；
[0014]A选自下组或不存在：
[0015][0016]X选自下组或不存在：取代或未取代的C1‑3亚烷基(优选
‑
CH2‑
)或氘代亚烷基(优选
‑
CD2‑
)、
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NHN＝
‑
；
[0017]Y选自下组或不存在：
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
＝NNHC(＝O)NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
；
[0018]L选自下组或不存在：C1‑
C
10
亚烷基、C1‑
C
10
亚杂烷基、
‑
A
’‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
(CH2)
n
’
‑
、
‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
(CH2)
n
’
‑
O
‑
(CH2)
V
‑
和
‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
[(CH2)
n
’
‑
O]u
‑
(CH2)
v
‑
；
[0019]A
’
选自下组或不存在：5元亚芳基和6元亚芳基；
[0020]W选自：亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、C1‑
C
10
亚杂环基和C1‑
C
10
亚烷基；
[0021]m
’
是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0022]n
’
是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
[0023]每个独立的u独立地为2、3或4；
[0024]v是1、2、3或4
[0025]B选自下组或不存在：
[0026][0027]R选自：氢、甲基和氟；
[0028]Q1选自：
‑
C(R
2a
)＝和
‑
N＝；
[0029]Q2选自：
‑
C(R
2b
)＝和
‑
N＝；
[0030]Q3选自：
‑
C(R
2c
)＝和
‑
N＝；
[0031]R
2a
、R
2b
、R
2c
各自独立选自：氢，
‑
C(＝O)
‑
；
[0032]Z选自：
‑
CH2‑
，
‑
C(＝O)
‑
。
[0033]在具体的实施方式中，所述化合物是下式II所示化合物：
[0034][0035]式II中
[0036]R7独立选自：H、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)
烷基、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)氘代烷基；
[0037]R8独立选自：H、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C3烷基、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C3氘代烷基。
[0038]在具体的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：式I中R1独立选自氢、取代或未取代的C1‑
C
l0
烷基、C2‑
C6链烯基、C2‑
C6炔基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳杂环基；R2、R3、R4、R5独立选自H、卤素、取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)烷氧基或取代(优选卤素取代，更优选氟取代)或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)氘代烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6(优选C1‑
C3)烷基、NR
c
R
d
；其中R
c
和R
d
各自独立选自氢、C1‑3烷基；G为苯环、五元或六元杂环或C3‑
C8环烷基或不存在；R6独立选自氢、未取代的或卤素取代的C1‑
C4烷基、硝基、氨基、卤素、羟基、C1‑
C6烷氧基、任选取代的C1‑
C6酰氧基、任选取代的C1‑
C6酰氨基、任选取代的C1‑
C6酰基；其中，当G为苯环时，R6为间位取代；m为0
‑
3的整数；R7独立选自取代或未取代的NH2、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基；A选自下组或不存在：X选自下组或不存在：取代或未取代的C1‑3亚烷基(优选
‑
CH2‑
)或氘代亚烷基(优选
‑
CD2‑
)、
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NHN＝
‑
；
Y选自下组或不存在：
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
＝NNHC(＝O)NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
；L选自下组或不存在：C1‑
C
10
亚烷基、C1‑
C
10
亚杂烷基、
‑
A
’‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
(CH2)
n
’
‑
、
‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
(CH2)
n
’
‑
O
‑
(CH2)
V
‑
和
‑
(CH2)
m
’
‑
W
‑
[(CH2)
n
’
‑
O]
u
‑
(CH2)
v
‑
；A
’
选自下组或不存在：5元亚芳基和6元亚芳基；W选自：亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、C1‑
C
10
亚杂环基和C1‑
C
10
亚烷基；m
’
是0、1、2、3、4、5、6、7或8；n
’
是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；每个独立的u独立地为2、3或4；v是1、2、3或4B选自下组或不存在：R选自：氢、甲基和氟；Q1选自：
‑
C(R
2a
)＝和
‑
N＝；Q2选自：
‑
C(R
2b
)＝和
‑
N＝；Q3选自：
‑
C(R
2c
)＝和
‑
N＝；R
2a
、R
2b
、R
2c
各自独立选自：氢，
‑
C(＝O)
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，赵振江，陈卓，徐玉芳，王操林，沙文婕，钱旭红，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：