嘧啶并含氮六元芳香杂环类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一类式(I)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有较强的MAT2A抑制作用，能够用于治疗和/或预防MAT2A介导的疾病、病症和病况，例如肿瘤等。例如肿瘤等。例如肿瘤等。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并含氮六元芳香杂环类化合物及其用途


[0001]本申请涉及医药
，具体而言，涉及一类作为MAT2A抑制剂的新颖化合物及其用于治疗和预防MAT2A介导的疾病、病症和病况，例如肿瘤的用途。

技术介绍

[0002]MAT2A全称Methionine adenosyltransferase 2A，又叫S
‑
Adenosylmethionine Synthase Isoform Type。
[0003]MAT2A在包括红细胞、脑、胎儿肝脏、肾、胰腺组织在内的所有组织中均存在表达，但在成人肝脏组织中含量较少。人肝癌和结肠癌中MAT2A和MAT2B表达增加，人胃癌和他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞中也报道了MAT2A表达增加。较高的MAT2A和MAT2B表达导致癌细胞生长、迁移和侵袭。总的来说，较低的MAT2A和MAT2B表达会导致细胞凋亡增加，细胞生长、迁移和转移减少。
[0004]MTAP是甲硫氨酸转移酶，能够催化腺苷酸的转移，在ATP的补救合成过程中发挥重要功能。MTAP缺失在所有实体瘤中的占比约15％。MTAP在多种类型肿瘤中有不同程度的缺失。MTAP缺失会导致酶底物甲硫基腺苷(MTA)积累。MTA浓度增加会部分抑制PRMT5的活性，而其他甲基转移酶相对不受影响。抑制MAT2A会使甲基供体S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)减少，而SAM为PRMT5的底物，从而进一步抑制PRMT5，影响肿瘤细胞mRNA剪接并引起DNA损伤。因此，MAT2A抑制剂能够使MTAP缺失的肿瘤获益。<br/>[0005]已有若干篇专利申请公开了MAT2A抑制剂，比如，WO2018039972、WO2019191470、WO2020139991、WO2020139992、WO2020243376、WO2020123395。
[0006]UGTs作为体内最重要的Ⅱ相代谢酶，是外源性药物、内源性物质在体内清除的重要途径之一。UGT1A1是催化毒性内源性物质胆红素葡萄糖醛酸化的酶，它介导的葡萄糖醛酸化反应是胆红素排除体外的必须步骤，和人体健康的关系最为密切。国内外已有大量研究证实UGT1A1的基因突变使得胆红素葡萄糖醛酸化的能力全部或部分的缺失进而影响胆红素的代谢，从而导致严重的高胆红素血症。此外，部分临床药物会抑制UGT1A1，从而减少机体对胆红素的代谢清除能力，引起血液中胆红素的上升，进而导致高胆红素血症或加剧患者的病情。因此，避免过高的UGT1A1抑制能力对于安全用药有着重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一类新型结构的MAT2A抑制剂化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，同时提供该类化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐治疗和预防MAT2A介导的疾病、病症和病况的用途。
[0008]具体来说，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]L1选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
N(R
a1
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a1
)
‑
或
‑
N(R
a1
)
‑
；R
a1
每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；
[0012]R
a
选自任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
a2
所取代，其中R
a2
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
R
a3
、
‑
OR
a3
、
‑
SR
a3
、
‑
S(O)R
a3
、
‑
SO2(R
a3
)、
‑
C(O)R
a3
、
‑
C(O)OR
a3
、
‑
OC(O)R
a3
、
‑
NH(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
C(O)NH(R
a3
)、
‑
C(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHC(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)C(O)(R
a4
)、
‑
S(O)NH(R
a4
)、
‑
S(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
SO2NH(R
a3
)、
‑
SO2N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHS(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)S(O)(R
a4
)、
‑
NHSO2(R
a4
)、
‑
N(R
a3
)SO2(R
a4
)；其中R
a3
、R
a4
每次出现时独立地选自氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐：其中：L1选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
N(R
a1
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a1
)
‑
或
‑
N(R
a1
)
‑
；R
a1
每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R
a
选自任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
a2
所取代，其中R
a2
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
R
a3
、
‑
OR
a3
、
‑
SR
a3
、
‑
S(O)R
a3
、
‑
SO2(R
a3
)、
‑
C(O)R
a3
、
‑
C(O)OR
a3
、
‑
OC(O)R
a3
、
‑
NH(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
C(O)NH(R
a3
)、
‑
C(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHC(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)C(O)(R
a4
)、
‑
S(O)NH(R
a4
)、
‑
S(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
SO2NH(R
a3
)、
‑
SO2N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHS(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)S(O)(R
a4
)、
‑
NHSO2(R
a4
)、
‑
N(R
a3
)SO2(R
a4
)；其中R
a3
、R
a4
每次出现时独立地选自氢或任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；或当R
a3
和R
a4
连接至同一氮原子时，R
a3
和R
a4
与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的3
‑
10元杂环烷基或5
‑
12元杂芳基；L2选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
N(R
b1
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
b1
)
‑
或
‑
N(R
b1
)
‑
；R
b1
每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R
b
选自任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
b2
所取代，其中R
b2
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨
基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
R
b3
、
‑
OR
b3
、
‑
SR
b3
、
‑
S(O)R
b3
、
‑
SO2(R
b3
)、
‑
C(O)R
b3
、
‑
C(O)OR
b3
、
‑
OC(O)R
b3
、
‑
NH(R
b3
)、
‑
N(R
b3
)(R
b4
)、
‑
C(O)NH(R
b3
)、
‑
C(O)N(R
b3
)(R
b4
)、
‑
NHC(O)(R
b3
)、
‑
N(R
b3
)C(O)(R
b4
)、
‑
S(O)NH(R
b4
)、
‑
S(O)N(R
b3
)(R
b4
)、
‑
SO2NH(R
b3
)、
‑
SO2N(R
b3
)(R
b4
)、
‑
NHS(O)(R
b3
)、
‑
N(R
b3
)S(O)(R
b4
)、
‑
NHSO2(R
b4
)、
‑
N(R
b3
)SO2(R
b4
)；其中R
b3
、R
b4
每次出现时独立地选自氢或任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；或当R
b3
和R
b4
连接至同一氮原子时，R
b3
和R
b4
与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的3
‑
10元杂环烷基或5
‑
12元杂芳基；L3选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
N(R
c1
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
c1
)
‑
或
‑
N(R
c1
)
‑
；R
c1
每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R
c
选自任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
c2
所取代，其中R
c2
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
R
c3
、
‑
OR
c3
、
‑
SR
c3
、
‑
S(O)R
c3
、
‑
SO2(R
c3
)、
‑
C(O)R
c3
、
‑
C(O)OR
c3
、
‑
OC(O)R
c3
、
‑
NH(R
c3
)、
‑
N(R
c3
)(R
c4
)、
‑
C(O)NH(R
c3
)、
‑
C(O)N(R
c3
)(R
c4
)、
‑
NHC(O)(R
c3
)、
‑
N(R
c3
)C(O)(R
c4
)、
‑
S(O)NH(R
c4
)、
‑
S(O)N(R
c3
)(R
c4
)、
‑
SO2NH(R
c3
)、
‑
SO2N(R
c3
)(R
c4
)、
‑
NHS(O)(R
c3
)、
‑
N(R
c3
)S(O)(R
c4
)、
‑
NHSO2(R
c4
)、
‑
N(R
c3
)SO2(R
c4
)；其中R
c3
、R
c4
每次出现时独立地选自氢或任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；或当R
c3
和R
c4
连接至同一氮原子时，R
c3
和R
c4
与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基取代的3
‑
10元杂环烷基或5
‑
12元杂芳基；X1选自N或CR
d
；R
d
独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基，或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
d1
所取代，其中R
d1
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
R
d2
、
‑
OR
d2
、
‑
SR
d2
、
‑
S(O)R
d2
、
‑
SO2(R
d2
)、
‑
C(O)R
d2
、
‑
C(O)OR
d2
、
‑
OC(O)R
d2
、
‑
N(R
d2
)(R
d3
)、
‑
C(O)N(R
d2
)(R
d3
)、
‑
N(R
d2
)C(O)(R
d3
)；其中R
d2
、R
d3
每次出现时独立地选自氢或任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基的取代基取代的C1‑6烷
基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；除非另有说明，上述杂环烷基、杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数目为1个、2个、3个或4个。2.一种如式(II)所示的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐：其中：L1选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
N(R
a1
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a1
)
‑
或
‑
N(R
a1
)
‑
；R
a1
每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R
a
选自任选取代的3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；所述任选取代是指所提及的基团未被取代或在一个或多个可取代位点独立地被R
a2
所取代，其中R
a2
每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代、
‑
C1‑6亚烷基
‑
N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
R
a3
、
‑
OR
a3
、
‑
SR
a3
、
‑
S(O)R
a3
、
‑
SO2(R
a3
)、
‑
C(O)R
a3
、
‑
C(O)OR
a3
、
‑
OC(O)R
a3
、
‑
NH(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
C(O)NH(R
a3
)、
‑
C(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHC(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)C(O)(R
a4
)、
‑
S(O)NH(R
a4
)、
‑
S(O)N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
SO2NH(R
a3
)、
‑
SO2N(R
a3
)(R
a4
)、
‑
NHS(O)(R
a3
)、
‑
N(R
a3
)S(O)(R
a4
)、
‑
NHSO2(R
a4
)、

【专利技术属性】
技术研发人员：王矿磊，褚文浩，郭见桥，赵传武，张晓琳，秦亚楠，宁帅，郭书龙，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：