一种卡贝缩宫素的环合工艺制造技术

本发明专利技术属于多肽药物化学合成领域，尤其涉及一种卡贝缩宫素的环合工艺。一种卡贝缩宫素的环合工艺，依次包括以下步骤：步骤1、取卡贝缩宫素前体，超声辅助融解于DMSO溶剂中；步骤2、将步骤1）得到的溶液转入反应釜中，向该体系中加入pH调节剂；步骤3、使用惰性气体置换所述反应釜中的空气；步骤4、40

【技术实现步骤摘要】
一种卡贝缩宫素的环合工艺


[0001]本专利技术属于多肽药物化学合成领域，尤其涉及一种卡贝缩宫素的环合工艺。
[0002]背景资料
[0003]卡贝缩宫素是一种环状八肽，为垂体后叶激素催产素的合成类似物，在分子结构中具有下列变化：半胱氨酸的氨基(位置1)被氧原子取代，二硫键被硫醚键取代，酪氨酸的羟基(位置2)被甲氧基取代。
[0004]卡贝缩宫素氨基酸序列为卡贝缩宫素作用机制与天然催产素相类似，在进入人体后能够通过与位于子宫平滑肌上的催产素受体相结合，引导并加强子宫收缩的作用，发挥预防出血效果。卡贝缩宫素刺激宫缩时间比外源催产素增加延长3倍以上，频率增加25％以上。其作用持续时间延长了30～40倍。
[0005]在兽药中，皮下或肌内注射卡贝缩宫素后用于：刺激子宫收缩促进分娩，促进产后子宫复旧，排除牛、猪、羊和山羊的病理性子宫内容物(如胎盘潴留，不完全流产)；促进奶牛无乳症病例，支持治疗MMA综合征，牛，猪，羊和羊的乳汁排出反射；在PGF2α前处理后使用，用于母猪同步分娩。
[0006]人用卡贝缩宫素已在国内外上市多年，关于卡贝缩宫素的合成工艺多有报道。目前卡贝缩宫素环合的方法主要为液相环合、固相环合以及固液结合环合，目前主流方法为液相环合，其操作简单，步骤少，易扩大生产。
[0007]中国专利技术专利(公开号：CN105348367A，CN106478779A，CN112094324A，CN114591403A)公开的卡贝缩宫素前体溶剂为乙腈水溶液，卡贝缩宫素前体在该溶液中溶解性很差，降低反应浓度，增加反应液体积，降低生产效率。中国专利技术专利(公开号：CN102477082A，CN102167723A，CN104262464A，CN110343149A，CN113801200A)公开的卡贝缩宫素前体溶剂为DMF，该试剂为公开的2A类致癌物，对接触生产的人员不友好。
[0008]中国专利技术专利(公开号：CN104592362A)在卡贝环合反应中添加TCEP作为还原剂，中国专利技术专利(公开号：CN112094324A)中添加二硫苏糖醇或β
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巯基乙醇作为还原剂。中国专利技术专利(公开号：CN114591403A)添加维生素C、亚硫酸钠、DTT或TCEP作为还原剂。但在本专利中，发现卡贝缩宫素前体主要在搅拌过程中与氧气接触发生氧化，只需进行氮气置换，无需添加其他化合物，减少生产成本。

技术实现思路

[0009]针对目前卡贝缩宫素液相环合工艺的种种问题，本申请提供了一种简便、高效的卡贝缩宫素液相环合方法，该方法除了溶剂以及pH调节剂，不需要添加其他化合物进行反应。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本申请采用了以下的技术方案：
[0011]一种卡贝缩宫素的环合工艺，依次包括以下步骤：
[0012]步骤1、取卡贝缩宫素前体，超声辅助融解于DMSO溶剂中；
[0013]步骤2、将步骤1)得到的溶液转入反应釜中，向该体系中加入pH调节剂；
[0014]步骤3、使用惰性气体置换所述反应釜中的空气；
[0015]步骤4、通过40
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50℃搅拌反应进行环合反应得到卡贝缩宫素；
[0016]所述卡贝缩宫素前体的氨基酸序列为X
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CH2CH2CH2CO
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Tyr(Me)
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lle
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Gln(Trt)
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Asn(Trt)
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Cys(Trt)
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Pro
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Leu
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Gly
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NH)其中X选自卤素F、Cl、Br和I中的一种。
[0017]作为优选，所述的卡贝缩宫素前体在DMSO溶剂中的浓度为5.5
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27.5mg/ml。
[0018]作为优选，所述的pH调节剂选自三乙胺、DIEA、DIC和DBU中的一种。
[0019]作为优选，所述的pH调节剂为三乙胺。
[0020]作为优选，所述的三乙胺在体系中的体积比为5
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10％，优选为10％。
[0021]作为优选，所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种。
[0022]采用本专利技术的有益技术效果：本专利技术提供的卡贝缩宫素环合工艺中采用的前体溶剂DMSO毒副作用小，且卡贝缩宫素前体在DMSO中溶解度较好。同时本申请采用的pH调节剂为有机碱三乙胺，与其他无机碱相比，避免了在DMSO中析出的问题。本申请不需要添加其他化学试剂，操作简单，反应过程中只需进行氮气置换，防止空气氧化，因此采用本申请的工艺可以极大地减少反应副产物，减少生产成本，利于产业化扩大生产。
附图说明
[0023]图1：卡贝缩宫素前体对照品色谱图；
[0024]图2：卡贝缩宫素前体色谱图；
[0025]图3：实施例1中5％三乙胺体系反应产物色谱图；
[0026]图4：实施例1中10％三乙胺体系反应产物色谱图；
[0027]图5：实施例3中搅拌组反应产物色谱图；
[0028]图6：实施例3中不搅拌组反应产物色谱图；
[0029]图7：实施例4中卡贝缩宫素前体浓度11.0mg/ml反应产物色谱图；
[0030]图8：实施例4中卡贝缩宫素前体浓度27.5mg/ml反应产物色谱图；
[0031]图9：实施例5中最终反应产物色谱图；
[0032]图10：实施例6中最终反应产物色谱图。
具体实施方式
[0033]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清查、完整的描述，进而进一步解释专利技术。显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部实施例。给予本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0034]将卡贝缩宫素前体通过搅拌和超声溶于DMSO中，得到卡贝缩宫素前体溶液，浓度为55mg/ml。
[0035]所述卡贝缩宫素前体氨基酸序列为X
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CH2CH2CH2CO
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Tyr(Me)
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lle
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Gln(Trt)
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Asn(Trt)
‑
Cys(Trt)
‑
Pro
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Leu
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Gly
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NH，其中X选自卤素F、Cl、Br和I中的一种。
[0036]实施例1
[0037]按表1将试剂混合，其中卡贝缩宫素前体终浓度为11mg/ml，45℃水浴反应4h。
[0038]表1
[0039][0040]通过液相检测转化率，如表2。
[0041]表2
[0042][0043]实施例1结果表明，卡贝缩宫素环合10％三乙胺体系的转化率远高于5％三乙胺体系。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡贝缩宫素的环合工艺，其特征在于，依次包括以下步骤：步骤1、取卡贝缩宫素前体，超声辅助融解于DMSO溶剂中；步骤2、将步骤1）得到的溶液转入反应釜中，向该体系中加入pH调节剂；步骤3、使用惰性气体置换所述反应釜中的空气；步骤4、通过40
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50℃搅拌反应进行环合反应得到卡贝缩宫素；所述卡贝缩宫素前体的氨基酸序列为，其中X选自卤素F、Cl、Br和I中的一种。2.根据权利要求1所述的环合工艺，其特征在于，所述的卡贝缩宫素前体在DMSO溶剂中的浓度为5.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：费明明，许碧莲，孙燕妮，李伟，吴春山，岑桂英，钱星宇，
申请(专利权)人：宁波舒生生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：