用于生产生物缀合物的装置组件制造方法及图纸

一种用于生产生物缀合物的装置组件(10)，所述生物缀合物特别地是抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产生物缀合物的装置组件
[0001]本专利技术涉及用于生产生物缀合物、特别是抗体
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药物缀合物的装置组件。
[0002]生物缀合物的合成(生物缀合)是一种在生物分子与另一分子或材料之间建立稳定共价键的化学策略。特别地，在细胞内经历某种生物特异性亲和力相互作用的分子可以通过使用交联剂在彼此结合的过程中被联结在一起并且被“冷冻”。这种技术代表了新的趋势，特别是在制药工业中的新的趋势，因为生物分子能够识别生物体中的某些表面结构，并且因此可以将耦合的活性成分带到生物体中的特定位置。
[0003]通过生物缀合生产的特定种类的生物制药药物是抗体
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药物缀合物(ADC)，所述抗体
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药物缀合物设计为用于治疗癌症的靶向疗法。ADC是由与生物活性细胞毒性载荷或药物(毒素)联结的单克隆抗体组成的复杂分子。ADC可以设计成用于在健康组织与患病组织之间进行区分。因此，与化学疗法不同，ADC能够在不伤害健康细胞的同时杀死肿瘤细胞。
[0004]目前，在ADC的生产中，玻璃或不锈钢容器用于缀合反应，即用于将毒素偶联至生物分子。这些容器能够确保期望的反应条件、比如某一恒定温度。然而，在过程装置中使用可重复使用的部件是不利的，因为在过程装置的两次使用之间，需要彻底清洁和进一步的准备，这是耗时的并且涉及高成本。此外，在清洁期间，过程装置的操作者可能会与残留的毒素接触，因此使他或她面临高的健康风险。
[0005]为了改变缓冲液或者为了浓缩生物缀合物，玻璃或不锈钢容器通常与其他过程装置组合。这对自动化和过程安全构成障碍，因为涉及多个不同的装置和过程步骤。
[0006]US 2005/0175619 A1公开了一种基于在包含至少5体积％的乙醇的溶液中的缀合反应来生产具有至少一个效应物部分的抗体缀合物的方法。包括抗体减少步骤以及缀合产物的最终过滤和配制步骤的抗体缀合过程在“单个罐”封围的再循环/超滤设备中进行。然而，不可能使用另一普通溶剂来代替乙醇，因为在缀合期间会形成团块，所述团块会在缀合反应之后的过滤过程中堵塞滤膜。
[0007]US 2019/0270769 A1示出了可以如何组合单元操作来创建连续的ADC生产和处理方法。特别地，单程切向流过滤或逆流渗滤与缀合反应相关联，以促进ADC的浓缩，并且还从缀合反应中去除未缀合的产物并将纯化的ADC交换到制剂缓冲液中。这样的连续过程不适合在溶剂中的缀合反应，因为在ADC的浓缩期间会形成团块并堵塞滤膜。
[0008]本专利技术的目的是克服上述缺点并且能够使用普通溶剂更有效和安全地生产生物缀合物、特别地ADC。
[0009]上述问题通过根据权利要求1的用于生产生物缀合物的装置组件解决。本专利技术的有利且方便的实施方式通过从属权利要求是容易理解的。
[0010]本专利技术提供了一种用于生产生物缀合物、特别是抗体
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药物缀合物的装置组件，该装置组件包括用于执行介质中的生物缀合反应的缀合单元、用于分离析出物和/或凝聚物的第一过滤单元、以及用于执行超滤(UF)和/或渗滤(DF)过程的第二过滤单元。第一过滤单元布置在缀合单元与第二过滤单元之间的流动路径中。该装置组件还包括单个控制单元，该单个控制单元用于控制介质从缀合单元通过第一过滤单元输送至第二过滤单元，并且用于控制超滤和/或渗滤过程。
[0011]本专利技术将生物缀合物生产过程的三个主要单元操作结合在单个装置组件中。由于控制单元，可以实现高度自动化的分批过程，该分批过程包括生产生物缀合物的生物缀合反应步骤、用于从含有生物缀合物的介质中分离不期望的析出物和/或凝聚物的过滤步骤、以及用于使生物缀合物纯化和浓缩的UF/DF过程。在生物缀合反应之后和UF/DF过程之前的过滤步骤确保第二过滤单元的滤膜将不会由于析出物和/或凝聚物而被阻塞。由于自动化，在该过程期间无需在装置组件处进行人工交互。因此，装置组件(除了操作面板)可以放置在玻璃面板后面、通风橱下面或与操作者分开的隔离器(隔离室)中。鉴于所涉及的有毒物质，这显著提高了操作人员的安全性。
[0012]根据制药工艺开发和生产中倾向一次性概念的当前趋势，优选的是，在该过程期间装置组件的与介质接触的在下文中称为润湿部件的那些部件构造为一次性部件。一次性部件在使用之后被处理掉，使得不存在清洗、检查和验证这些部件以供其下次使用的昂贵且费时的投入。考虑到ADC生产中涉及的高毒性物质，这是非常值得赞赏的。
[0013]然而，关于使用一次性部件的主要挑战是下述事实：通常在生物缀合物生产中使用的溶剂会导致通常制造一次性部件的许多材料(至少部分地)溶解。这样的溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙二醇(PG)、乙腈(ACN)和n
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甲基
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吡咯烷酮(NMP)。
[0014]应当注意的是，最初溶剂浓度非常高，而在缀合反应和进一步的过程步骤期间，其他流体/溶液的供应降低了溶剂浓度。因此，装置组件的与具有非常高的溶剂浓度的介质接触的第一组润湿部件优选地构造为由第一组材料中的一个或更多个材料制成的一次性部件，第一组材料包括：高密度聚乙烯(HDPE)；聚酰胺(PA)；聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；聚四氟乙烯(PTFE)；聚丙烯(PP)；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；陶瓷；玻璃。这些材料耐受100％浓度的上述溶剂。例如，将毒素贮存器与缀合单元的反应容器连接的管线必须由这种材料制成。
[0015]装置组件的与具有较低溶剂浓度的介质接触的第二组润湿部件优选地构造为由第二组材料中的一个或更多个材料制成的一次性部件，第二组材料包括：低密度聚乙烯(LDPE)；(增强的)铂固化硅树脂(Si(Pt))；热塑性弹性体(TPE)；热塑性聚烯烃(TPO)；热塑性硫化橡胶(TPV)；乙烯丙烯二烯单体橡胶(EPDM)；硅树脂。这些材料至少耐受20％浓度的上述溶剂。当然，第二组部件也可以由100％耐受的第一组材料中的材料制成。
[0016]尽管有上述内容，但是不是装置组件的所有润湿部件都需要由上述材料制成。特别地，在装置组件的过滤单元中使用的过滤膜可以由以下材料中的一个或更多个材料制成，这些材料都能够耐受100％浓度的上面进一步提及溶剂：尼龙；聚四氟乙烯(PTFE)；聚丙烯(PP)织物。可商购的高性能膜(稳定的基于纤维素的膜)至少耐受20％浓度的这些溶剂。
[0017]装置组件的一次性部件优选地是预先灭菌的，因此在使用部件之前不需要进行生物负荷测试。
[0018]根据装置组件的优选实施方式，缀合单元包括发生缀合反应的柔性缀合袋。缀合袋由第一袋保持器保持。
[0019]鉴于产物的高商业价值，通常期望在每个过程步骤之后，尽可能少的介质残留在装置组件的相应部件中。因此，当缀合反应终止时，缀合袋应当尽可能被清空。这通过具有
底部表面和形成在底部表面的最低点处的排出开口的袋保持器来实现。因此，缀合袋具有搁置在第一袋保持器的底部表面上的底部部分，使得形成在缀合袋的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于生产生物缀合物的装置组件(10)，所述生物缀合物特别地是抗体
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药物缀合物，所述装置组件(10)包括：缀合单元，所述缀合单元用于执行介质中的生物缀合反应，第一过滤单元，所述第一过滤单元用于分离析出物和/或凝聚物，第二过滤单元，所述第二过滤单元用于执行超滤和/或渗滤过程，所述第一过滤单元布置在所述缀合单元与所述第二过滤单元之间的流动路径中；所述装置组件(10)还包括单个控制单元(28)，所述单个控制单元(28)用于控制介质从所述缀合单元通过所述第一过滤单元输送至所述第二过滤单元，并且所述单个控制单元(28)用于控制所述超滤和/或渗滤过程。2.根据权利要求1所述的装置组件(10)，其特征在于，所述装置组件(10)的与介质接触的第一组部件构造为由第一组材料中的一个或更多个材料制成的一次性部件，所述第一组材料包括：高密度聚乙烯(HDPE)；聚酰胺(PA)；聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；聚四氟乙烯(PTFE)；聚丙烯(PP)；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；陶瓷；玻璃；并且所述装置组件(10)的与介质接触的第二组部件构造为由以下材料中的一个或更多个材料制成的一次性部件：低密度聚乙烯(LDPE)；(增强的)铂固化硅树脂(Si(Pt))；热塑性弹性体(TPE)；热塑性聚烯烃(TPO)；热塑性硫化橡胶(TPV)；乙烯丙烯二烯单体橡胶(EPDM)；硅树脂；来自所述第一组材料的材料。3.根据权利要求1或2所述的装置组件(10)，其特征在于，所述缀合单元包括柔性缀合袋(16)和保持所述缀合袋(16)的第一袋保持器(14)。4.根据权利要求3所述的装置组件(10)，其特征在于，所述缀合袋(16)具有底部部分和形成在所述底部部分中的出口，所述第一袋保持器(14)具有底部表面(22)和形成在所述底部表面(22)的最低点处的排出开口(24)，所述缀合袋(16)的所述底部部分搁置在所述第一袋保持器(14)的所述底部表面(22)上，使得所述缀合袋(16)的所述出口位于所述第一袋保持器(14)的所述排出开口(24)处。5.根据权利要求3或4所述的装置组件(10)，其特征在于，所述第一袋保持器(14)包括双壁容纳件(18)，所述缀合单元还包括用于对所述缀合袋(16)中的介质的温度进行控制的温度控制系统，所述温度控制系统包括流动穿过所述第一袋保持器(14)的所述双壁容纳件(18)的传热流体。6.根据权利要求4至6中的任一项所述的装置组件(10)，其特征在于，在所述缀合袋(16)中布置有pH传感器(48)。7.根据前述权利要求中的任一项所述的装置组件(10)，其特征在于，所述缀合单元包括可控排出阀(32)，并且所述第一过滤单元包括输送泵(54)，所述输送泵(54)用于将介质从所述缀合单元通过所述第一过滤单元输送至所述第二过滤单元。8.根据前述权利要求中的任一项所述的装置组件(10)，其特征在于，所述第一过滤单元包括具有膜的过滤装置(56)，所述膜具有小于0.8μm、优选地约0.2μm或更小的孔径。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：赛多利斯司特蒂姆生物工艺公司，
类型：发明
国别省市：