双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺制造技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及双(2

【技术实现步骤摘要】
双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺。

技术介绍

[0002]双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲为乙酰水杨酸衍生物，又称卡巴匹林钙，其为乙酰水杨酸钙与尿素的络合物，具解热、镇痛和抗炎作用。卡巴匹林钙其疗效同阿司匹林，水溶性更好，近年来得到广泛重视。
[0003]现有双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺是将乙酰水杨酸溶解在有机溶剂中，以四水硝酸钙及尿素络合制得卡巴匹林钙，采用的溶剂为乙二醇甲醚/乙醇/甲醇/丙酮。但是，乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，回收困难，不易除去，产品质量受影响，近来该路线已被摒弃；采用乙醇、甲醇或丙酮虽然取得良好效果，但多为易燃易爆品，生产危险系数高，回收有机溶剂成本高，环境污染严重。另外，现有工艺中有时使用氨气，反应终点不易控制，产品质量可控性较差，且生产过程副产硝酸铵。同时，由于强酸或强碱条件的存在，乙酰水杨酸水解为水杨酸，且水杨酸与乙酰水杨酸易发生酯化反应，使得在结晶过程中易包夹杂质乙酰水杨酸酐(杂质1)和水杨酰水杨酸酯(杂质2)等，严重影响产品质量，产品卡巴匹林钙尿素和水杨酸含量高，使得卡巴匹林钙纯度不够，且收率仅为70％左右。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：
[0007][0008]其具体步骤为：
[0009](1)将弱碱溶于水中，分批向其中加入乙酰水杨酸，控制pH在8～8.5之间，反应得到含乙酰水杨酸盐中间体A的反应液；
[0010](2)向含乙酰水杨酸盐中间体A的反应液中依次加入氯化钙、尿素反应；
[0011](3)反应完毕，蒸除溶剂，析晶，抽滤、水洗、干燥得卡巴匹林钙。
[0012]所述弱碱为碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选碳酸氢钾。
[0013]乙酰水杨酸与弱碱的摩尔比为1:(1.1～1.2)。
[0014]弱碱与水的重量比为1:(5.0～6.0)。
[0015]步骤(1)中，反应温度为5～15℃，常压反应，反应时间为4～6h。
[0016]步骤(2)中，反应温度为40～50℃，加入氯化钙反应2
‑
3h后，再加入尿素络合反应1.5
‑
2.5h。
[0017]以摩尔比计，氯化钙：尿素：乙酰水杨酸＝(0.50～0.55)：(0.70～0.75)：1。
[0018]步骤(3)中，反应完毕，蒸除溶剂，转至析晶釜，降温至5℃，静置养晶2～3小时，抽滤、水洗，真空干燥，得到目标产物卡巴匹林钙。
[0019]本专利技术解决了传统硝酸钙、尿素、乙醇氨法工艺有机溶剂用量大的问题，以水替代醇溶剂，工艺更清洁；不使用氨气，反应终点易控制；通过工艺改进使得水溶液pH控制在中性偏碱性范围，弱碱性水溶液中可避免乙酰水杨酸乙酰基的水解，工艺过程副产物少，杂质含量、尿素杂质含量显著降低，产品质量提高；生产过程副产高附加值的氯化钾，不产生硝酸铵，工艺更加安全可靠，收率可达95％以上。
具体实施方式
[0020]下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。
[0021]实施例1
[0022]双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其具体步骤为：
[0023]将碳酸氢钾33.04g、水180g搅拌溶解，控制温度在5℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g(控制pH＝8)，常压反应4h，继续升温至40℃，加入氯化钙18.3g反应2h，再加入尿素13.0g，继续反应1.5h，真空旋蒸，反应液转至析晶釜，降温到5℃，静置养晶3h，抽滤、水洗，得到卡巴匹林钙湿品，湿品真空干燥3h，得到目标产物卡巴匹林钙66.7g，收率为97％。根据
兽药标准检测，卡巴匹林钙的含量为99.3％，水杨酸含量≤0.1％。
[0024]实施例2
[0025]双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其具体步骤为：
[0026]将碳酸氢钾33.04g、水180g搅拌溶解，控制温度在15℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g(控制pH＝8.5)，常压反应4h，继续升温至50℃，加入氯化钙16.7g反应2h，再加入尿素13.5g，继续反应1.5h，真空旋蒸，反应液转至析晶釜，降温到5℃，静置养晶3h，抽滤、水洗，得到卡巴匹林钙湿品，湿品真空干燥3h，得到目标产物卡巴匹林钙67.3g，收率为97.8％。根据兽药标准检测，卡巴匹林钙的含量为99.2％，水杨酸含量≤0.1％。
[0027]实施例3
[0028]双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其具体步骤为：
[0029]将碳酸氢钾36g、水180g搅拌溶解，控制温度在5℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g(控制pH＝8)，常压反应6h，继续升温至45℃，加入氯化钙17.5g反应2h，再加入尿素12.7g，继续反应1.5h，真空旋蒸，反应液转至析晶釜，降温到5℃，静置养晶3h，抽滤、水洗，得到卡巴匹林钙湿品，湿品真空干燥3h，得到目标产物卡巴匹林钙67.3g，收率为97.9％。根据兽药标准检测，卡巴匹林钙的含量为98.9％，水杨酸含量≤0.2％。
[0030]实施例4
[0031]双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其具体步骤为：
[0032]将碳酸氢钠30g、水180g搅拌溶解，控制温度在5℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g(控制pH＝8.5)，常压反应5h，继续升温至45℃，加入氯化钙18g反应2h，再加入尿素12.9g，继续反应2.5h，真空旋蒸，反应液转至析晶釜，降温到5℃，静置养晶2h，抽滤、水洗，得到卡巴匹林钙湿品，湿品真空干燥3h，得到目标产物卡巴匹林钙67.1g，收率为97.5％。根据兽药标准检测，卡巴匹林钙的含量为99.2％，水杨酸含量≤0.1％。
[0033]实施例5
[0034]将碳酸氢钠30g、水180g搅拌溶解，控制温度在15℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g(控制pH＝8.0)，常压反应5.5h，继续升温至50℃，加入氯化钙17g反应3h，再加入尿素13g，继续反应2h，真空旋蒸，反应液转至析晶釜，降温到5℃，静置养晶3h，抽滤、水洗，得到卡巴匹林钙湿品，湿品真空干燥3h，得到目标产物卡巴匹林钙66.9g，收率为97.3％。根据兽药标准检测，卡巴匹林钙的含量为99.3％，水杨酸含量≤0.1％。
[0035]对比例1
[0036]将碳酸氢钾33.04g、水180g搅拌溶解，控制温度在5℃，分批加入乙酰水杨酸54.05g，不对pH进行控制，常压反应4h，继续升温至40℃，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其特征在于，其具体步骤为：(1)将弱碱溶于水中，分批向其中加入乙酰水杨酸，控制pH在8～8.5之间，反应得到含乙酰水杨酸盐中间体A的反应液；(2)向含乙酰水杨酸盐中间体A的反应液中依次加入氯化钙、尿素反应；(3)反应完毕，蒸除溶剂，析晶，抽滤、水洗、干燥得卡巴匹林钙。2.根据权利要求1所述的双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其特征在于：所述弱碱为碳酸氢钾或碳酸氢钠。3.根据权利要求1所述的双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其特征在于：乙酰水杨酸与弱碱的摩尔比为1:(1.1～1.2)。4.根据权利要求1所述的双(2
‑
乙酰氧基苯甲酸)钙脲制备工艺，其特征在于：弱碱与水的重量比为1:(5.0～6.0)。5.根据权利要求1所述的双(2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张立东，张雪元，王德广，魏凤，朱军伟，姚斌，陈琦，舒永，邢文国，冯维春，
申请(专利权)人：山东青科农牧发展有限公司，
类型：发明
国别省市：