一种α-氟-β-羟基酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备α

【技术实现步骤摘要】
一种
α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物合成的相关
，具体为α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物及其绿色高效的制备方法。

技术介绍

[0002]β
‑
羟基酯类化合物在天然产物和药物中广泛存在，并且已经发展成为重要的化学中间体之一，而氟原子的引入致使氟代化合物表现出有别于非氟代化合物的特殊物理、化学特性；近年来，氟代化合物在药物、农用化学品和功能材料中均有着广泛的应用。其中，α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物在医药领域也起到重要的作用。例如，这类化合物具有抗肿瘤(WO Patent 2,000,069,846)，抑制芳香化酶(J.Pharm.Pharmacol.2010,62,1717
‑
1728)等重要生物活性。
[0003]目前合成α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的主要方法包括：(1)J.T.Welch等使用醛与烯醇锂试剂反应得到α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物，但是反应中需要使用化学量的碱，原子经济型较差；(2)C.F.Barbas等使用醛与单氟取代丙酮反应得到α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物，但是反应耗时较长；(3)陈庆云教授等使用TMS
‑
OTf在回流条件下或CuCl在有毒的HMPA溶剂的中使用醛与氟取代烯醇硅醚反应得到α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物，反应条件较苛刻。因此，本领域亟需绿色、高效、原子经济性高、反应条件较温和以及底物适用范围较广的方法制备α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在提供一类α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物及其绿色高效的制备方法，绿色、高效、原子经济性高、反应条件较温和以及底物适用范围较广。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，
[0006]所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物为制备路线如下：
[0007][0008]其中，R为对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对乙烯基苯基、对乙炔基苯基、间苯氧基基苯基、2
‑
萘基、2
‑
呋喃基、2
‑
噻吩基、苯丙基、苯丙稀基、环己基、环己烯基、正戊基、异丙基、薄荷醇衍生物、橙花醇衍生物、阿达帕林衍生物、油醇衍生物、雄酮衍生物、豆腐果甙衍生物或半乳糖衍生物；
[0009]具体制备方法包括以下步骤：
[0010](1)向玻璃反应瓶里加入催化剂，催化剂为CsF(氟化铯)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBAT(四丁基二氟三苯基硅酸铵)中的一种；
[0011](2)氮气保护下，加入乙腈或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种溶剂，随后依次加入醛类化合物、单氟取代的烯醇硅醚化合物，室温下继续搅拌，搅拌时间为3到10min，得到目标产物。
[0012]优选的，所述醛类化合物、单氟取代烯醇硅醚类化合物和催化剂之间的物质的量比分别对应为1:1.5:0.005。
[0013]优选的，所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物化合物制备路线图如下：
[0014][0015](1)向玻璃反应瓶里加入千分之五至百分之一摩尔的催化剂，催化剂为CsF(氟化铯)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBAT(四丁基二氟三苯基硅酸铵)中的一种；氮气置换反应瓶3次；
[0016](2)氮气保护下，加入乙腈或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种溶剂，随后依次加入醛类化合物、单氟取代的烯醇硅醚化合物，22℃下继续搅拌，搅拌时间为3min，得到目标产物；
[0017](3)反应液转移到水相中进行淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品。
[0018]优选的，(2S,3R)
‑2‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
(萘
‑2‑
基)丙酸乙酯的合成：
[0019][0020]向玻璃反应瓶里加入氟化铯，氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入2
‑
萘甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行搅拌，搅拌时间为3min；当反应结束后，将反应液迅速倒入水相中淬灭，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品；收率为86％。
[0021]优选的，(2S,3R)
‑2‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
苯基丙酸乙酯的合成：
[0022][0023]向玻璃反应瓶里加入氟化铯，氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入苯甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行搅拌，搅拌时间为3min；当反应结束后，将反应液迅速倒入水相中淬灭，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品；收率为71％。
[0024]优选的，(2S,3R)
‑2‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
(对甲苯基)丙酸乙酯的合成：
[0025][0026]向玻璃反应瓶里加入氟化铯，用氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入乙腈，搅拌下依次加入4
‑
甲基苯甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行搅拌，搅拌时间为3min；当反应结束后，将反应液迅速倒入水相中淬灭，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水
硫酸钠干燥，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品；收率为92％。
[0027]优选的，(2S,3R)
‑2‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
(2
‑
甲氧基苯基)丙酸乙酯的合成：
[0028][0029]向玻璃反应瓶里加入氟化铯，用氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入乙腈，搅拌下依次加入2
‑
甲基苯甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物为制备路线如下：其中，R为对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对乙烯基苯基、对乙炔基苯基、间苯氧基基苯基、2
‑
萘基、2
‑
呋喃基、2
‑
噻吩基、苯丙基、苯丙稀基、环己基、环己烯基、正戊基、异丙基、薄荷醇衍生物、橙花醇衍生物、阿达帕林衍生物、油醇衍生物、雄酮衍生物、豆腐果甙衍生物或半乳糖衍生物；具体制备方法包括以下步骤：(1)向玻璃反应瓶里加入催化剂，催化剂为CsF(氟化铯)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBAT(四丁基二氟三苯基硅酸铵)中的一种；(2)氮气保护下，加入乙腈或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种溶剂，随后依次加入醛类化合物、单氟取代的烯醇硅醚化合物，室温下继续搅拌，搅拌时间为3到10min，得到目标产物。2.根据权利要求1所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述醛类化合物、单氟取代烯醇硅醚类化合物和催化剂之间的物质的量比分别对应为1:1.5:0.005。3.根据权利要求1所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物化合物制备路线图如下：(1)向玻璃反应瓶里加入千分之五至百分之一摩尔的催化剂，催化剂为CsF(氟化铯)、TBAF(四丁基氟化铵)、TBAT(四丁基二氟三苯基硅酸铵)中的一种；氮气置换反应瓶3次；(2)氮气保护下，加入乙腈或N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种溶剂，随后依次加入醛类化合物、单氟取代的烯醇硅醚化合物，22℃下继续搅拌，搅拌时间为3min，得到目标产物；(3)反应液转移到水相中进行淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品。4.根据权利要求1所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，其特征在于：(2S,3R)
‑2‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
(萘
‑2‑
基)丙酸乙酯的合成：向玻璃反应瓶里加入氟化铯，氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入2
‑
萘甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行搅拌，搅拌时间为3min；当反应结束后，将反应液迅速倒入水相中淬灭，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品；收率为86％。5.根据权利要求1所述的α
‑
氟
‑
β
‑
羟基酯类化合物的制备方法，其特征在于：(2S,3R)
‑
2
‑
氟
‑3‑
羟基
‑3‑
苯基丙酸乙酯的合成：向玻璃反应瓶里加入氟化铯，氮气置换反应瓶3次；并在氮气保护下，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入苯甲醛、单氟取代烯醇硅醚化合物，22℃下进行搅拌，搅拌时间为3min；当反应结束后，将反应液迅速倒入水相中淬灭，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用硅胶柱层析进行分离得到纯产品；收率为71％。6.根据权利要求1所述的α
‑
氟<...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾振华，宗鑫龙，刘双磊，张振国，纪亮，张婷，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：