联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：其中，RNH选自选自中的一种。其结构稳定，细胞毒性小，而且在体外对HIV

【技术实现步骤摘要】
联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术专利涉及医药
，涉及具有阻断人类免疫缺陷病毒入侵的联萘二甲酸新衍生物制备和应用。

技术介绍

[0002]艾滋病系获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一种严重威胁人类健康的传染性疾病，已造成约3500多万例患者死亡。根据联合国艾滋病规划署2017年报告，全球有超过3600万名艾滋病感染者，超过2000万艾滋病感染者正在接受治疗，另有1000多万人没有接受治疗。每年新发感染者高达约200万，预计未来五年内将多出1000多万人需要接受治疗，这意味着艾滋病存在进一步蔓延的可能，形势并不容乐观。自1985年我国发现首例艾滋病患者至今，全国艾滋病流行经历了散发期(1985
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1988)、局部流行期(1989
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1994)与广泛流行期(从1995年至今)。对我国而言，不管是HIV感染人数还是艾滋病患者人数均呈逐年上升趋势，具有疫情分布广、地区差异大的特点。与一些高发国家相比，我国的艾滋病病人总数不算高，艾滋病在全国仍呈现低流行态势，但在部分重点地区呈现高流行趋势，而且疫情正逐步从高危人群向一般人群扩散，特别是中老年人、青年学生等人群疫情上升明显。
[0003]因此，对HIV/AIDS的防治已成为不容忽视的社会问题和重大科研课题，研制新型抗HIV药物是治疗和防控艾滋病的根本途径。

技术实现思路

[0004]棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类化合物，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，具有抑精、免疫调节、抗癌和抗病毒等多种生物活性。1989年曾有文献报道棉酚在体外有抗HIV
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1活性，不同旋光性的棉酚抗HIV活性表现出差异，但其抑制活性均不强，还曾被认为是一种弱的逆转录酶抑制剂。随后，少数几个棉酚衍生物曾经被合成，但其抗HIV
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1活性无明显改善。自1995年后，鲜有棉酚及其衍生物抗HIV
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1病毒研究报道。专利技术人通过研究发现，棉酚及其衍生物抗HIV
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1病毒构效关系看，棉酚或手性棉酚均没有明显抗HIV
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1活性，表明其结构中甲酰基或酚羟基可能不是重要活性官能团；不同系列氨基酸衍生物，小分子二肽和三肽，D
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氨基葡萄糖和某些氨基烷酸等亲水性化合物修饰棉酚的甲酰基，不仅降低其细胞毒性，而且也明显增强棉酚抗HIV
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1活性，其中氨基酸修饰棉酚抗病毒效果最好；结合分子模拟分析，专利技术人进一步发现棉酚虽无明显抗HIV
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1活性，但其联萘结构骨架非常适合HIV
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1gp41NHR表面空穴结构，其通过氢键和疏水作用与HIV
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1gp41 NHR表面的疏水口袋结合，引入氨基酸后不仅增强与HIV
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1gp41 NHR表面的疏水口袋某些残基的氢键作用，更重要的是氨基酸结构中COOH与HIV
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1gp41疏水口袋中活性残基
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赖氨酸形成强的静电作用或盐桥，进一步增强其与HIV
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1gp41蛋白结合力，因而显示了更强的抗HIV
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1活性。
[0005]水溶性棉酚衍生物是一种新型非肽类小分子HIV
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1gp41膜融合抑制剂，但其为希夫碱结构，在体内不稳定，可作为非肽类小分子HIV
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1gp41膜融合抑制剂的新骨架开展研究。因而考虑棉酚的甲酰基与其细胞毒性有关而与抗病毒活性无关，专利技术人简化其结构，除掉了不是抗HIV活性的官能团甲酰基和酚羟基，而只保留棉酚的联萘结构基本骨架，考虑在其结构两端引入酸性、中性和碱性等不同性质的氨基酸而设计并合成了一系列联萘二甲酸新化合物，经抗HIV活性筛选，发现联萘二甲酸与L
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丝氨酸甲酯、L
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异亮氨酸甲酯、L
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酪氨酸甲酯和L
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组氨酸甲酯偶联物均具有较强的抗HIV活性，其作用在HIV病毒感染细胞的进入阶段，至今还无相关研究报道。
[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提供一种联萘二甲酸衍生物，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：
[0007][0008]其中，RNH选自
[0009][0010]中的一种。
[0011]当RNH为时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物1；当RNH为时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物2；当RNH为时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物3；当RNH为时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物4。
[0012]化合物1、化合物2、化合物3、化合物4的结构式分别如下所示：
[0013][0014][0015]在本专利技术的第二方面，本专利技术提供一种药物制剂，所述药物制剂包含在本专利技术第一方面所述的联萘二甲酸衍生物。
[0016]在本专利技术的一个或多个实施例中，所述的药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂或植入剂。
[0017]在本专利技术的第三方面，本专利技术提供一种在本专利技术第一方面所述的联萘二甲酸衍生物或在本专利技术第二方面所述的药物制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
[0018]在本专利技术的第四方面，本专利技术提供一种在本专利技术第一方面所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，所述联萘二甲酸衍生物由2,2
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联萘
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6,6
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二甲酸与L
‑
氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，联萘二甲酸与L
‑
氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：
[0019][0020]在本专利技术的一个或多个实施例中，联萘二甲酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0021]1)分别将2,2
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联萘
‑
6,6
‑
二甲酸、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)和2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，加入第一有机溶剂中，搅拌，得到混合液；
[0022]2)将L
‑
氨基酸甲酯或其盐酸盐和N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)加入第二有机溶剂中，搅拌，得到第二混合液；
[0023]3)将步骤2)得到的第二混合液加入步骤1)得到的第一混合液中，反应，过滤，滤液中加水至生成白色沉淀，离心，干燥，即得所述联萘二甲酸衍生物。
[0024]在本专利技术的一个或多个实施例中，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联萘二甲酸衍生物，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：其中，RNH选自其中，RNH选自中的一种。2.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂或植入剂。4.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物或权利要求2所述的药物制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。5.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物由2,2
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联萘
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6,6
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二甲酸与L
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氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，联萘二甲酸与L
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氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：6.根据权利要求5所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)分别将2,2
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联萘
‑
6,6
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二甲酸、N,N
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二异丙基乙胺(DIPEA)和2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，加入第一有机溶剂中，搅拌，得到混合液；2)将L
‑
氨基酸甲酯或其盐酸盐和N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)加入第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，杨博宁，徐诗强，施偲，宋健，宋伟，
申请(专利权)人：武汉大学人民医院湖北省人民医院，
类型：发明
国别省市：