一种光照释放NO的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种光照释放NO的多吡啶钌配合物，其具有如下式I所述的结构：其中，选自或X

【技术实现步骤摘要】
一种光照释放NO的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体地涉及到一种光照释放NO的多吡啶钌配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症(或恶性肿瘤)和细菌感染性疾病目前已经严重危害人类的生命健康。癌症是全球第二大致死原因。据统计，2018年全球范围内约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。化疗和放疗是临床癌症治疗的主要手段，但患者往往会出现严重的副作用。随着科学技术的发展，肿瘤的治疗手段有了很大的进步，但肿瘤致死率极高的现状仍然无法改变。另外，据世界卫生组织报道，细菌感染性疾病占全部疾病死因的25％以上，每年有约1300万儿童死于感染性疾病。抗菌药物的研发和使用在人类对抗细菌感染中发挥了十分重要的作用。但抗生素的长时间使用会导致细菌发生药物耐受，致病菌的耐药性目前已成为全球面临的严峻挑战。迫切需要开发对抗癌症和细菌感染的新药物和新方法。
[0003]光控或光激活抗肿瘤和抗菌疗法，特别是光动力疗法，作为抑制肿瘤生长和控制细菌感染的替代策略已经引起了越来越多的兴趣。其中，光动力疗法是一种精准、高效、低毒的新型治疗手段，具有选择性好、非侵入性、微创性等优点。该疗法是通过特定波长的激光照射光敏剂诱导产生活性氧，对肿瘤或细菌相关的分子靶标(如蛋白质、脂质和核酸等)造成不可逆转的损害，从而达到杀灭癌细胞和细菌的效果。但是传统的光动力疗法产生活性氧杀死癌细胞或细菌的过程需要不断消耗氧气，结果造成治疗部位的氧分压迅速下降，而且肿瘤本身就处于乏氧环境，因此会很大程度上限制光动力疗法的治疗效果。
[0004]一氧化氮(NO)是许多生理过程的关键调节因子，普遍存在于生物体中，具有多种生物学功能。除了在正常生理活动中的作用外，NO在抗肿瘤和抗菌方面也有一定的作用。研究发现，NO可以与细胞内的氧自由基反应，生成毒性更高的羟自由基，可以抑制肿瘤细胞的许多代谢活动，如蛋白质合成、DNA复制等，还可以使肿瘤对化疗、放射或免疫疗法敏感，逆转化疗的耐药性。此外，外源性NO的添加可以刺激铜绿假单胞菌的运动和生物膜的扩散。因此，能同时产生单线态氧和NO的多吡啶钌配合物在光动力抗肿瘤或抗菌方面具有很好的应用潜力。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种光照释放NO的多吡啶钌配合物。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供上述光照释放NO的多吡啶钌配合物的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的在于提供上述光照释放NO的多吡啶钌配合物在制备抗肿瘤和抗菌药物中的应用。
[0008]为达到上述第一个目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0009]一种光照释放NO的多吡啶钌配合物，其具有如下式I所述的结构：
[0010]其中选自X
‑
表示平衡电荷的一价阴离子。
[0011]在一些实例中，所述配合物的阳离子部分具有Ru
‑
1或Ru
‑
2所示的结构：
[0012]012][0013]在一些实例中，所述一价阴离子选自(PF6)
‑
、Cl
‑
、(ClO4)
‑
、(NO3)
‑
中的一种。
[0014]为达到上述第二个目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0015]所述光照释放NO的多吡啶钌配合物的制备方法，具体包括以下步骤：
[0016]1)配体L的合成：将5,6
‑
二氨基
‑
1，10
‑
邻菲罗啉和4
‑
硝基
‑3‑
三氟甲基苯甲醛混合于有机溶剂中加热，反应完成后减压过滤干燥得到配体L；
[0017]2)前体的制备：将钌原料与氯化锂混合于有机溶剂中，然后再加入2,2'
‑
联吡啶或1,10
‑ꢀ
菲罗啉，加热回流，反应结束后蒸馏浓缩，加水沉淀，过滤洗涤干燥得到前体；
[0018]3)配合物的制备：将步骤1合成得到的配体L和步骤2合成的前体混合于有机溶剂中，在惰性气体保护下加热回流，反应结束后蒸馏浓缩，再向浓缩液加入饱和水溶性盐溶液
进行抽滤，经过柱层析纯化分离得到产物。
[0019]在一些实例中，步骤1)中，所述溶剂为无水乙醇，反应的温度为75～85℃，时间为10～ 14h。
[0020]在一些实例中，步骤2)中，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，反应的温度为130～140℃，时间为6～8h。
[0021]在一些实例中，步骤3)中，所述溶剂为甲醇和水混合物，体积比为3:1，反应时间为7～ 9h。
[0022]在一些实例中，步骤3)中的阴离子交换溶液选自NH4PF6、NaClO4或NaNO3。此时，制备得到的配合物中阴离子分别为PF6‑
、ClO4‑
或NO3‑
。
[0023]在一些实例中，所述的步骤3)中的提纯的条件为：在中性氧化铝层析柱上用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(体积比从纯二氯甲烷逐渐增加乙腈按照10％的增加比例直至纯乙腈)作为洗脱剂洗脱提纯。
[0024]为达到上述第三个目的，本专利技术还提供上述第一个目的提供的多吡啶钌配合物在制备光动力抗肿瘤药物和抗菌药物中的应用。
[0025]本专利技术的有益效果是：
[0026]本专利技术中所述的多吡啶钌配合物在光照条件下能同时产生单线态氧和释放出NO。通过单线态氧和NO的协同治疗作用，增强抗肿瘤和抗菌效果，同时克服了传统的光动力疗法完全依赖于单线态氧的产生、受限于肿瘤乏氧环境的不足。
[0027]该类配合物具有良好生物相容性，在黑暗条件下基本没有细胞毒性，在可见光(425nm) 光照下能有效杀伤癌细胞和细菌。此类能同时产生单线态氧和NO的多吡啶钌配合物在光动力抗肿瘤或抗菌方面具有很好的应用潜力。
附图说明
[0028]图1是实施例1光照产生单线态氧能力测试图。
[0029]图2是实施例2光照产生单线态氧能力测试图。
[0030]图3是实施例1和实施例2光照产生NO的检测图。
具体实施方式
[0031]下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本专利技术的不同方案。
[0032]实施例1
[0033]配体L的合成：
[0034][0035]将5,6
‑
二氨基
‑
1,10
‑
邻菲罗啉(210mg,1mmol)和4
‑
硝基
‑3‑
三氟甲基苯甲醛(219mg,1 mmol)混合于15mL无水乙醇中，80℃回流反应过夜。反应完成之后，有大量的黄色
固体产物析出。减压过滤得到固体，用无水乙醇洗涤固体3次，再用无水乙醚洗涤固体3次，干燥即得到配体L。
[0036]配合物的合成：
[0037][0038]第一步：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种光照释放NO的多吡啶钌配合物，其特征在于，所述配合物具有式I所示的结构：式I，其中选自X
‑
表示平衡电荷的一价阴离子。2.根据权利要求1所述的多吡啶钌配合物，其特征在于，所述配合物的阳离子部分具有Ru
‑
1或Ru
‑
2所示的结构：Ru
‑
1，Ru
‑
2。
3.根据权利要求1所述的多吡啶钌配合物，其特征在于，所述配合物的阴离子部分选自PF6‑
、Cl
‑
、ClO4‑
、NO3‑
中的一种。4.一种如权利要求1～3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)配体L的合成：将5,6
‑
二氨基
‑
1，10
‑
邻菲罗啉和4
‑
硝基
‑3‑
三氟甲基苯甲醛混合于有机溶剂中加热，反应完成后减压过滤干燥得到配体L；2)前体的制备：将钌原料与氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：何良，陈柏桦，董家豪，吴晓茵，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：