一类含有APR-246的四价铂配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种含有APR

【技术实现步骤摘要】
一类含有APR
‑
246的四价铂配合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类含有p53突变激活剂APR
‑
246的四价铂配合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]铂类抗肿瘤药物在临床上广泛用于恶性肿瘤的治疗。但该类药物只能静脉给药，且毒副作用较重，尤其是耳毒性和肾毒性最为严重。此外，该类药物长期使用，肿瘤易产生耐药性。因此，设计低毒、可口服、与现有铂类药物无交叉耐药性的新一代铂类药物，是近些年来铂类药物开发的热点。将二价铂类药物通过双氧水氧化，在轴方向引入两个羟基，可制备得到四价铂化合物。四价铂化合物在体内易被还原，释放出二价铂药物，此外轴方向可引入额外的抗肿瘤药效基团，发挥协同的抗肿瘤药效。四价铂化合物表现口服抗肿瘤活性，有开发成口服抗肿瘤药物的潜力。相较于二价铂，四价铂在血液循环系统中更稳定，能更完整地到达癌细胞，表现低毒性的特点。目前，已有多个四价铂化合物进入临床试验。如satraplatin有多项试验处于临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。综上，四价铂类化合物有望解决现有铂类药物的耐药性严重、毒性大、只能注射给药等缺陷，是新一代铂类药物研发的热点。
[0003]p53是各种应激信号的主要调控因子。受DNA损伤、癌基因激活、缺氧、活性氧(ROS)等因素激活后，p53诱导多种细胞反应，包括细胞周期停滞，诱导细胞凋亡等，以恢复基因完整性。p53被认为是“基因组的守护者”，以防止致癌突变的累积导致恶性肿瘤。在肿瘤中，p53的抗肿瘤功能受到抑制。一方面半数的肿瘤通过高表达MDM2蛋白，对p53进行降解，抑制其抗肿瘤功能；另一方面，半数的肿瘤其p53发生突变，其正常的抗肿瘤功能受到抑制。p53的大多数突变是错义突变，导致全长p53突变蛋白的表达。突变型p53蛋白不仅失去野生型p53肿瘤抑制功能，而且促进肿瘤的发生或进展。突变的p53蛋白参与了肿瘤细胞调节代谢葡萄糖、脂质和核苷酸的细胞代谢这些过程。此外，肿瘤对放疗和化疗的耐药，也与p53的突变密切相关。因此，通过小分子药物，恢复突变p53的抗肿瘤正常功能，是新型抗肿瘤药物的研发热点，对于解决肿瘤的耐药性具有重要意义。
[0004]p53突变激活剂可恢复突变p53的抗肿瘤功能，诱导肿瘤细胞发生凋亡，并与现有抗肿瘤药物如紫杉醇、顺铂、阿扎胞苷、阿霉素等发挥协同抗肿瘤作用，是近年来抗肿瘤药物研发的热点。其中APR
‑
246是最具代表性的p53突变激活剂，已进展到临床三期。研究发现APR
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246对不同来源的表达突变p53的肿瘤细胞表现肿瘤抑制作用。临床试验证实，APR
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246具有良好的安全性和药代动力学特征，可以在具有p53突变的癌症患者中诱导产生p53依赖性生物学效应。目前，APR
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246多项临床试验正在开展，如APR
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246联合阿霉素脂质体治疗对铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌(临床二期，NCT03268382)、卡铂联合APR
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246治疗p53突变型复发性高级别浆液性卵巢癌(NCT02098343)、APR
‑
246与阿扎胞苷联合治疗p53突变型骨髓增生异常综合征(临床三期，NCT03745716)、APR
‑
246与阿扎胞苷联合治疗p53突变型急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征(临床二期，NCT03931291)等。研究表明，APR
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246可通过消耗谷胱甘肽来提高肿瘤对化疗药物的敏感性，这对于解决肿瘤对化疗药物的耐药性
具有重要的意义。
[0005]p53突变激活剂的临床开发主要与其他抗肿瘤药物联用，但存在多个药物同时给药不方便，易产生药物药物相互作用等缺陷。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一类含有APR
‑
246的四价铂配合物。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供一种所述含有APR
‑
246的四价铂配合物的制备方法。
[0008]本专利技术的第三个目的是提供一种所述含有APR
‑
246的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]本专利技术的第一方面提供了一类含有APR
‑
246的四价铂配合物，结构如通式I所示：
[0011][0012]其中，n选自0、1、2、3、4；
[0013]R选自
[0014]R1选自支链或直链的C1～C20烷基；
[0015]R2选自支链或直链的C1～C20烷基。
[0016]较优选的，所述通式I中，R1选自
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CH3、
‑
CH2CH3、
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(CH2)2CH3、
‑
(CH2)3CH3、
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(CH2)4CH3、
‑
(CH2)5CH3、
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(CH2)7CH3、
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)
13
CH3、
‑
(CH2)
15
CH3；
[0017]R2选自
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)2CH3、
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(CH2)3CH3、
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(CH2)4CH3、
‑
(CH2)5CH3、
‑
(CH2)7CH3、
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)
13
CH3、
‑
(CH2)
15
CH3。
[0018]最优选的，所述含有APR
‑
246的四价铂配合物选自以下结构中的一种：
[0019][0020]本专利技术的第二方面提供了一种所述含有APR
‑
246的四价铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]第一步，将顺铂即化合物II中加入过量的30％的双氧水，在20～60℃的条件下反应1～4h，抽滤，滤液静置，得到黄色针状固体即化合物III；
[0022][0023]第二步，将摩尔比为1:1的化合物III与二酸酐IV溶于DMSO中，在室温下反应，蒸干溶剂，残留物用丙酮重结晶，得到化合物V；
[0024][0025]所述二酸酐IV选自：
[0026]第三步，将摩尔比为1:1的化合物V与酸酐VI或异氰酸酯VI依次加入到DMF中，室温下搅拌反应，反应结束后蒸干溶剂，得到化合物VII；
[0027][0028]所述酸酐VI选自正己酸酐。
[0029]所述异氰酸酯VI选自异氰酸己酯、异氰酸正辛酯、十二烷基异氰酸酯、十四烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含有APR
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246的四价铂配合物，其特征在于，结构如通式I所示：其中，n选自0、1、2、3、4；R选自R1选自支链或直链的C1～C20烷基；R2选自支链或直链的C1～C20烷基。2.根据权利要求1所述的含有APR
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246的四价铂配合物，其特征在于，所述通式I中，R1选自
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CH3、
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)2CH3、
‑
(CH2)3CH3、
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(CH2)4CH3、
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(CH2)5CH3、
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(CH2)7CH3、
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)
13
CH3、
‑
(CH2)
15
CH3；R2选自
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)2CH3、
‑
(CH2)3CH3、
‑
(CH2)4CH3、
‑
(CH2)5CH3、
‑
(CH2)7CH3、
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)
13
CH3、
‑
(CH2)
15
CH3。3.根据权利要求2所述的含有APR
‑
246的四价铂配合物，其特征在于，所述含有A...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜正，刘伟，贺优优，过忠杰，王苗苗，贺金，苗珊珊，姜茹，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：