一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体为一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法。本发明专利技术采用芦荟多糖和甘露醇作为拉氧头孢钠冻干的辅助剂，其能够有效的抑制游离水的产生，减少因游离水造成的拉氧头孢钠的水解，从而降低了拉氧头孢钠冻干粉剂的杂质含量，并提高了其稳定性。进一步的，本发明专利技术针对新的辅助剂进行了缓冲溶液的优选，发现醋酸

【技术实现步骤摘要】
一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体为一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]拉氧头孢钠，是由日本盐野义公司开发的半合成β
‑
内酰胺类抗生素，于1981年在德国首次上市，其抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种革兰式阴性菌有良好的抗菌作用。临床上将其用于敏感菌引起的各种感染症，如败血症、脑膜炎，消化系统感染，腹腔内感染症等。
[0003]目前，国内上市的拉氧头孢钠为冻干粉针剂，采用冷冻干燥工艺获得注射用粉剂。冻干整个过程包括：产品的预冻，第一阶段干燥，产品升温，第二阶段干燥。
[0004]预冻是为了固定制品，以便在真空条件下进行真空升华。如果在预冻时没有冻牢，则在抽真空时制品会冒出瓶来，没有一定的形状；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间，而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定三个数据：预冻速率、预冻温度、预冻时间。
[0005]第一阶段干燥：当冻干箱内的压力降到10Pa(根据制品特点而定〉以下，就可以给制品加热，为制品升华提供能量，制品升华的速度由加热能力和冷凝器的捕水能力而定。但冻干箱的压力必须维持在允许的最高压力以下，搁板的温度在第一次升华最好不要超过共溶点。
[0006]升温阶段：当制品的第一阶段干燥结束，在进行第二阶段干燥之前，要将箱内温度上升，一般上升的速率不要太快，最高温度不能超过样品所能承受的最高温度。
[0007]第二阶段干燥：制品的温度可提高到其允许的最高温度以下，维持一定的时间，使残余水份含量达到预定值既可结束冻干。
[0008]冻干曲线的制定要根据制品的性质，保护剂的性质来灵活确定，需要反复摸索。而目前关于拉氧头孢钠的冷冻干燥过程尚没有明确的调试和记录。
[0009]此外，冻干制品的整个冻干过程存在着各种各样的应力，通常包括低温应力、冻结应力(包括枝状冰晶的形成、离子强度的增加、pH值的改变、相分离等)、干燥应力(移去药物表面单层水分子)等，这些应力常常是直接或间接导致药物不稳定的因素。拉氧头孢钠因化学结构不稳定，易受水分的影响发生拉氧头孢酸β
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内酰胺环水解开环。因此，进行冷冻干燥时，需要在冻干过程中添加一些保护剂/塑形剂。
[0010]如何获得稳定的冻干拉氧头孢钠粉剂，选择适宜的保护剂至关重要。目前，注射用拉氧头孢钠冻干粉剂由于生产时所用辅料为单一的甘露醇，它存在生产时冻干时间长，干燥温度高，能耗大，成品澄清度和溶液颜色合格率低，冻干工艺得到的注射用拉氧头孢钠水分、杂质高，质量不稳定等问题。显然，甘露醇作为单一的冻干保护剂，其并不能较好的抑制冻干过程中拉氧头孢钠的开环水解，从而难以获得杂质含量低、稳定性好的拉氧头孢钠冻干粉剂。
[0011]现有研究已证实拉氧头孢钠冻干粉剂中水分的存在形式有3种，即游离水、吸附水和键合水，水分含量是样品中游离水、吸附水和键合水之和。但吸附水和键合水无水合作用，只有游离水可发生水合反应，是影响拉氧头孢钠稳定性的主要因素。因此，选择更适合拉氧头孢钠冷冻干燥过程中使用的保护剂并调节对应的冷冻干燥工艺是十分必要的。
[0012]CN 106176625 B公开了一种注射用拉氧头孢钠的药物组合物，其采用氰基丙烯酸烷酯作为载体，采用甘露醇、海藻糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、葡萄糖作为赋形剂，再辅以一定的表面稳定剂。虽然以载体配合保护剂的形式能够一定程度上保护拉氧头孢钠，维持其稳定。但是，其载药量低，所采用的辅料的数量和质量高，并且释放拉氧头孢的速率较慢，这对于注射用药剂是十分不利的。

技术实现思路

[0013]针对现有技术存在的缺陷，本专利技术提供了一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂及其制备方法。
[0014]一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，按质量份计，包括以下组分：拉氧头孢钠10
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11份、冻干辅剂2
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3份、注射用水30
‑
40份和缓冲溶液0.5
‑
1份。
[0015]所述缓冲溶液为醋酸
‑
醋酸铵缓冲液，所述醋酸
‑
醋酸铵缓冲液的pH值为5
‑
7；优选的，所述醋酸
‑
醋酸铵缓冲液的pH值为5
‑
6；进一步优选的，所述醋酸
‑
醋酸铵缓冲液的pH值为5.3
‑
5.8。
[0016]一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，包括以下步骤：清洗与灭菌、配制、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装。
[0017]优选的，所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)西林瓶经三水两气清洗干净结束后进入隧道烘箱，10ml西林瓶隧道烘箱灭菌温度为310
‑
330℃，5ml西林瓶隧道烘箱灭菌温度为300
‑
320℃；胶塞用纯化水、注射用水清洗，121
‑
131℃下灭菌20
‑
30min；铝塑盖用注射用水清洗，121
‑
130℃下灭菌15
‑
20min；
[0019](2)将拉氧头孢钠和注射用水混合，以缓冲溶液调节pH值至6.0
‑
7.0，然后加入冻干辅助剂，待其溶解后，得到拉氧头孢钠溶液；
[0020](3)将步骤(2)制得的拉氧头孢钠溶液灌装入西林瓶中，经冷冻干燥，得到拉氧头孢钠冻干粉；
[0021](4)经轧盖、灯检、包装，得到注射用拉氧头孢钠冻干粉剂。
[0022]步骤(1)所述三水两气按清洗顺序为：纯化水超声波、纯化水、压缩空气、注射用水、压缩空气。
[0023]步骤(2)所述冻干辅剂的制备方法，包括以下步骤：
[0024]N1将芦荟粉和水按质量比(100
‑
200)：2000混合，以100
‑
200r/min转速搅拌10
‑
20min，得到芦荟水溶液，静置12
‑
24h后取上清液进行一次过滤，得到滤液；
[0025]N2将步骤N1得到的滤液用盐酸调节pH值至6.3
‑
6.5，加热到115
‑
118℃灭菌30min，然后冷却至室温，得到无菌滤液；
[0026]N3用盐酸将步骤N2得到的无菌滤液的pH值调至4.2
‑
4.5，经超滤膜超滤，得到芦荟多糖溶液；
[0027]N4将步骤N3制得的芦荟多糖溶液冷冻干燥，得到芦荟多糖冻干粉；
[0028]N5将芦荟多糖冻干粉、甘露醇按质量比(5
‑
6)：(1.5
‑
1.6)混合，得到冻干辅助剂。
[0029]步骤N3所述超滤膜的孔径为10000
‑
12000Da。
[0030]步骤(3)的冷冻干燥具体为：
[0031]S1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，其特征在于，包括以下原料：拉氧头孢钠、冻干辅剂、注射用水和缓冲溶液。2.如权利要求1所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂，其特征在于，所述缓冲溶液为醋酸
‑
醋酸铵缓冲液，所述醋酸
‑
醋酸铵缓冲液的pH值为5
‑
7。3.一种注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，其特征在于，采用如权利要求1所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的原料。4.如权利要求3所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)西林瓶经三水两气清洗干净结束后进入隧道烘箱，10ml西林瓶隧道烘箱灭菌温度为310
‑
330℃，5ml西林瓶隧道烘箱灭菌温度为300
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320℃；胶塞用纯化水、注射用水清洗，121
‑
131℃下灭菌20
‑
30min；铝塑盖用注射用水清洗，121
‑
130℃下灭菌15
‑
20min；(2)将拉氧头孢钠和注射用水混合，以缓冲溶液调节pH值至6.0
‑
7.0，然后加入冻干辅助剂，待其溶解后，得到拉氧头孢钠溶液；(3)将步骤(2)制得的拉氧头孢钠溶液灌装入西林瓶中，经冷冻干燥，得到拉氧头孢钠冻干粉；(4)经轧盖、灯检、包装，得到注射用拉氧头孢钠冻干粉剂。5.如权利要求4所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三水两气按清洗顺序为：纯化水超声波、纯化水、压缩空气、注射用水、压缩空气。6.如权利要求4所述注射用拉氧头孢钠冻干粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述冻干辅剂的制备方法，包括以下步骤：N1将芦荟粉和水按质量比(100
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200)：2000混合，以100
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200r/min转速搅拌10
‑
20min，得到芦荟水溶液，静置12
‑
24h后取上清液进行一次过滤，得到滤液；N2将步骤N1得到的滤液用盐酸调节pH值至6.3
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【专利技术属性】
技术研发人员：诸葛明，范东东，陈蓓，黄燕斌，陈轶嘉，蔡广读，叶炜，刘学敏，
申请(专利权)人：杭州沐源生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：