用抗IL-23和TNFα抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗炎性肠病诸如溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括施用IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ID NO:3(CDRH3)的重链CDR氨基酸序列；以及(ii)SEQ ID NO:4(CDRL1)、SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)的轻链CDR氨基酸序列；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
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组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0010]本专利技术的方法的另一方面包括施用药物组合物，该药物组合物包含：100mg/mL的分离的抗IL
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23特异性抗体，该抗体具有SEQ ID NO:7的古塞库单抗重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的古塞库单抗轻链可变区氨基酸序列；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
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组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0011]本专利技术的方法的另外的方面包括施用药物组合物，该药物组合物包含：100mg/mL的分离的抗IL
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23特异性抗体，该抗体具有SEQ ID NO:9的古塞库单抗重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的古塞库单抗轻链氨基酸序列；7.9％(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L
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组氨酸单盐酸盐一水合物；占药物组合物的0.053％(w/v)的聚山梨醇酯80；其中稀释剂在标准状态下为水。
[0012]古塞库单抗序列如下：
[0013][0014][0015]在各种实施方案中，TNF
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α抑制剂包含戈利木单抗抗体(由Janssen Biotech,Inc.
以市售)或其抗原结合片段，所述抗原结合片段包含以下SEQ ID NO所示的序列：
[0016]示例性抗TNF
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α抗体序列
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(戈利木单抗)
[0017]由Kabat确定的CDR
[0018]抗TNF
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α抗体互补决定区重链1的氨基酸序列(CDRH1)：(SEQ ID NO:11)
[0019]SYAMH
[0020]抗TNF
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α抗体互补决定区重链2的氨基酸序列(CDRH2)：(SEQ ID NO:12)
[0021]FMSYDGSNKKYADSVKG
[0022]抗TNF
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α抗体互补决定区重链3的氨基酸序列(CDRH3)：(SEQ ID NO:13)
[0023]DRGIAAGGNYYYYGMDV
[0024]抗TNF
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α抗体互补决定区轻链1的氨基酸序列(CDRL1)：(SEQ ID NO:14)
[0025]RASQSVYSYLA
[0026]抗TNF
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α抗体互补决定区轻链2的氨基酸序列(CDRL2)：(SEQ ID NO:15)
[0027]DASNRAT
[0028]抗TNF
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α抗体互补决定区轻链3的氨基酸序列(CDRL3)：(SEQ ID NO:16)
[0029]QQRSNWPPFT
[0030]抗TNF
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α抗体重链可变区(CDR带下划线)的氨基酸序列：(SEQ ID NO:17)
[0031][0032]抗TNF
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α抗体轻链可变区(CDR带下划线)的氨基酸序列：(SEQ ID NO:18)
[0033][0034]抗TNF
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α抗体重链(CDR带下划线)的氨基酸序列：(SEQ ID NO:19)
[0035][0036]抗TNF
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α抗体轻链(CDR带下划线)的氨基酸序列：(SEQ ID NO:20)
[0037][0038]在一些实施方案中，TNF
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α抑制剂包含：以100mg/mL存在于药物组合物的水溶液中的100mg/mL的戈利木单抗抗体或其抗原结合片段，该抗原结合片段包含以上所示的戈利木单抗CDR序列、以上所示的可变区序列或以上所示的重链和轻链序列；4.1％(w/v)山梨糖
醇、5.6mM L
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组氨酸和L
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组氨酸单盐酸盐一水合物；占所述组合物的0.015％(w/v)的聚山梨醇酯80。
[0039]在另选的实施方案中，IL
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23抑制剂是抗IL
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23p19抗体，包括但不限于瑞莎珠单抗或瑞莎珠单抗
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rzaa(Abbvie Inc.的)、替拉珠单抗或替拉珠单抗
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asmn(Sun Pharma的)和米吉珠单抗(Eli Lilly and Co.)，并且TNF
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α抑制剂是抗TNF
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α抗体阿达木单抗(Abbvie Inc.的)、抗TNF
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α抗体英夫利西单抗(Janssen Biotech,Inc.的)、赛妥珠单抗(UCB Inc.的)和依那西普(Amgen and Immunex Corporation的)。作为本专利技术一部分包括在内的潜在TNF
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α抑制剂是包含抗体的产品，这些抗体是前述TNF
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α抑制剂的生物仿制药产品，例如根据42 U.S.C.
§
262(f)或全球类似的法律和法规的规定批准的产品。生物仿制药TNF
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α抑制剂的示例是英夫利昔单抗生物仿制药(以和市售)，以及依那西普生物仿制药SB4
[0040]在一些实施方案中，抗TNFα抗体和抗IL
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23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。在一些实施方案中，抗TNFα抗体和抗IL
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23p19抗体以15:1至400:1(w/w)、或2:1至14:1范围内的比率施用。
[0041]在一些实施方案中，对于初始剂量，抗IL
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23p19抗体和抗TNFα抗体同时或在同一天施用，并且对于后续剂量，两种抗体的施用之间交错两周或更多周。在一些实施方案中，抗IL
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23p19抗体和抗TNFα抗体顺序地施用。在一些实施方案中，抗IL
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23p19抗体和抗TNFα抗体在彼此的一天内施用。
[0042]在另一方面，提供了一种减轻患有炎性肠病的受试者的结肠的炎症的方法。该方法包括施用第一协同炎症减少有效量的抗IL
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23p19抗体并且施用第二协同炎症减少有效量的抗TNFα抗体。该方法有效地将受试者的结肠的炎症减轻到与正常患者的结肠相当的水平。第一协同炎症减少有效量和第二协同炎症减少有效量是相同的或不同的。
[0043]在一些实施方案中，在施用抗IL
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23p19抗体和抗TNFα抗体之后，来自受试者的结肠的组织样品中的炎症极小或正常。在一些实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种治疗患者的炎性疾病的方法，所述方法包括：a) 施用第一协同治疗有效且临床安全量的IL
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23抑制剂；以及b) 施用第二协同治疗有效且临床安全量的TNF
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α抑制剂，其中所述方法有效地治疗所述炎性疾病并且所述患者显示出临床应答。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病为炎性肠病，并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答，所述临床终点选自Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数（UCEIS）、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述IL
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23抑制剂包含抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段，并且所述TNF
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α抑制剂包含抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎（UC）或未定型结肠炎。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述炎性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者先前用单独的TNF
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α抑制剂治疗，并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者先前用单独的IL
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23抑制剂治疗，并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。9. 根据权利要求6所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体包含：a) SEQ ID NO: 1
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3的重链互补决定区（CDR）氨基酸序列和SEQ ID NO: 4
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6的轻链CDR氨基酸序列；b) SEQ ID NO: 7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 8的轻链可变区氨基酸序列；或者c) SEQ ID NO: 9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 10的轻链氨基酸序列。10. 根据权利要求6所述的方法，其中所述抗TNFα抗体包含：a) SEQ ID NO: 11
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13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO: 14
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16的轻链CDR氨基酸序列；b) SEQ ID NO: 17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 18的轻链可变区氨基酸序列；或者c) SEQ ID NO: 19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 20的轻链氨基酸序列。11. 根据权利要求6所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体包含：a) SEQ ID NO: 1
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3的重链互补决定区（CDR）氨基酸序列和SEQ ID NO: 4
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6的轻链CDR氨基酸序列；b) SEQ ID NO: 7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 8的轻链可变区氨基酸序列；或者c) SEQ ID NO: 9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 10的轻链氨基酸序列，并且所述抗TNFα抗体包含：a) SEQ ID NO: 11
‑
13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO: 14
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16的轻链CDR氨基酸序列；b) SEQ ID NO: 17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 18的轻链可变区氨基酸序列；或者c) SEQ ID NO: 19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 20的轻链氨基酸序列。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述IL
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23抑制剂包括选自古塞库单抗、利沙那珠单抗、替拉珠单抗和米吉珠单抗的抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段，并且所述TNF
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α抑制剂选自戈利木单抗、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗聚乙二醇和依那西普。13. 一种治疗患者的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括：a) 施用第一协同治疗有效量的抗IL
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23p19抗体，所述抗体包含(i) SEQ ID NO: 1
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3的所述重链互补决定区（CDR）氨基酸序列和SEQ ID NO: 4
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6的所述轻链CDR氨基酸序列，
(ii) SEQ ID NO: 7的所述重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 8的所述轻链可变区氨基酸序列，或者(iii) SEQ ID NO: 9的所述重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 10的所述轻链氨基酸序列；以及b) 施用第二协同治疗有效量的抗TNF
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α抗体，所述抗体包含(i) SEQ ID NO: 11
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13的所述重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO: 14
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16的所述轻链CDR氨基酸序列，(ii) SEQ ID NO: 17的所述重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO: 18的所述轻链可变区氨基酸序列，或者(iii) SEQ ID NO: 19的所述重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 20的所述轻链氨基酸序列，其中所述方法有效且临床安全地治疗溃疡性结肠炎，并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答，所述临床终点选自Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数（UCEIS）、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL
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23p19抗体以1:2至2:1（w/w）的比率施用。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL
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23p19抗体以15:1至400:1（w/w）的比率施用。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体和所述抗TNF
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α抗体同时施用。17.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体和所述抗TNF
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α抗体按顺序施用。18.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体和所述抗TNF
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α抗体在彼此的一天内施用。19.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体以200mg的初始静脉内剂量、第4周和第8周的200mg静脉内剂量以及每8周一次的100mg后续皮下剂量施用，并且所述抗TNF
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α抗体以200mg的初始皮下剂量、以及第2周、第6周和第10周的100mg后续皮下剂量施用。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解，所述临床终点选自Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数（UCEIS）、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述临床终点在初始治疗后约12周时测量。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述临床终点基于所述Mayo评分。23. 一种减轻患有炎性肠病的患者的结肠的炎症的方法，所述方法包括：a) 施用第一协同治疗有效量的抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段；并且b) 施用第二协同治疗有效量的抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段，其中所述方法有效且临床安全地将所述患者的结肠的炎症减轻到与正常受试者的结肠相当的水平。24.根据权利要求23所述的方法，其中在施用所述抗IL
‑
23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的结肠的组织样品中的所述炎症极小或正常。25.根据权利要求23所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的结肠的组织样品中的腺体损耗极小或正常。
26.根据权利要求23所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的结肠的组织样品中的糜烂极小或正常。27.根据权利要求23所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，来自所述患者的结肠的组织样品中的粘膜厚度和增生各自极小或正常。28.根据权利要求23所述的方法，其中在施用所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF
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α抗体或其抗原结合片段之后，所述结肠的组织病理学与正常组织的组织病理学相同。29. 根据权利要求23所述的方法，其中所述抗IL
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23p19抗体或其抗原结合片段包含：a) SEQ ID NO: 1
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3的所述重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO: 4
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：