包含TLR9激动剂的带状疱疹疫苗制造技术

本公开文本涉及免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含水痘带状疱疹病毒(VZV)糖蛋白E抗原和toll样受体9(TLR9)激动剂，所述toll样受体9(TLR9)激动剂如包含未甲基化胞苷

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含TLR9激动剂的带状疱疹疫苗
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年3月9日提交的美国临时申请号62/987,243的优先权和权益，将其公开内容通过引用以其整体特此并入。ASCII文本文件序列表的提交
[0002]将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：377882007140SEQLIST.TXT，记录日期：2021年3月9日，大小：10KB)。


[0003]本公开文本涉及免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含水痘带状疱疹病毒表面(VZV)糖蛋白E抗原和toll样受体9(TLR9)激动剂，所述toll样受体9(TLR9)激动剂如包含未甲基化胞苷
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磷酸
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鸟苷(CpG)基序的寡核苷酸。所述免疫原性组合物适于刺激有需要的个体的针对VZV的免疫应答。

技术介绍

[0004]带状疱疹(Shingles，herpes zoster)是一种病毒疾病，其特征在于在身体或脸部的一侧感到灼热、刺痛和瘙痒，然后出现疼痛性皮疹和水疱。根据疾病控制与预防中心(CDC)的说法，约10％
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13％的患有带状疱疹的老年人经历了长期神经疼痛(带状疱疹后遗神经痛)并发症。另外，眼睛或耳朵附近的带状疱疹皮疹可能导致视力丧失或导致脸部肌肉瘫痪(拉姆齐
·
亨特综合征(Ramsay Hunt syndrome))。
[0005]带状疱疹如水痘是由水痘带状疱疹病毒(VZV)感染引起的。在因初始VZV感染而曾患水痘的个体中，带状疱疹是因潜在VZV的重新激活引起的。在1995年美国食品和药物管理局(FDA)批准一种水痘疫苗之前，美国大多数儿童感染过水痘，并且因此现在作为成人面临感染带状疱疹的风险。
[0006]有两种疫苗可用于预防50岁或以上的个体的带状疱疹。是一种由Merck&Co.,Inc.(新泽西州怀特豪斯站)市售的活减毒疫苗。是一种由GlaxoSmithKline(北卡罗来纳州三角研究园)市售的重组含佐剂的亚单位疫苗。尽管未进行头对头临床试验，但是根据针对疱疹和带状疱疹后遗神经痛的改善功效的估计，美国免疫接种实践咨询委员会在2017年以微弱的差距投票推荐优先使用而非(Dooling等人,MMWR,67:103
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108,2018)。含有作为抗原的重组VZV糖蛋白E(gE)与作为佐剂的AS01B组合。AS01B由在脂质体配制品中组合的来自明尼苏达沙门氏菌(Salmonella minnesota)的3
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O
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脱酰基
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4'
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单磷酰脂质A(MPL)和QS
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21(从南美皂皮树(Quillaja saponaria Molina)的提取物中纯化的皂苷)构成。有利于的微弱投票优势(8比7)与对反应原性的担忧相关。的III期研究报告，16.5％的疫苗接受者患上3级不良事件(对比3.1％的安慰剂接受者)，并且10.8％的疫苗接受者患
上3级全身性事件(肌痛、疲劳、头痛、寒战、发热和胃肠道症状)(对比2.4％的安慰剂接受者)(Lal等人,N Eng J Med,372:2087
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2096,2015；和Cunningham等人,N Eng J Med,375:1019
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1032,2016)。疫苗接种后相对高水平的严重副作用被认为有可能对患者的第二剂依从性水平产生负面影响(Bharucha等人,Human Vaccines&Immunotherapeutics,13:1789
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1797,2017)，并且鉴于患者需要接受两剂以针对带状疱疹提供保护，这是一个持续性的问题。
[0007]蛋白质亚单位疫苗(如)的反应原性可能受到多种因素的影响，其中最主要的是包括在内以改善免疫原性的佐剂的性质。通过对健康的人类受试者的免疫接种，比较了与模型蛋白抗原组合的不同的佐剂系统(AS)佐剂。发现与比较佐剂(AS01E、AS03A、AS04和alum)相比，AS01B佐剂诱导更高水平的局部和全身反应原性(Leroux
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Roels等人,Clin Immunol,169:16
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27,2016)。这表明AS01B对人们担心的SHINGRIX的反应原性特征有显著贡献。
[0008]因此，需要改善的带状疱疹疫苗，其具有优越的安全性特征，但是就VZV gE免疫原性而言不亚于

技术实现思路

[0009]本公开文本涉及免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含水痘带状疱疹病毒表面(VZV)糖蛋白E抗原和toll样受体9(TLR9)激动剂，所述toll样受体9(TLR9)激动剂如包含未甲基化胞苷
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磷酸
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鸟苷(CpG)基序的寡核苷酸。所述免疫原性组合物适于刺激有需要的个体的针对VZV的免疫应答。
附图说明
[0010]图1A示出了第一剂(初免)带状疱疹疫苗的接受者和对照接受者(CTL和LAV)的血清中的抗VZV gE反应性IgG的水平。图1B示出了第一剂(初免)和第二剂(加强)带状疱疹疫苗的接受者和对照接受者(CTL和LAV)的血清中的抗VZV gE反应性IgG的水平。
[0011]图2A
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图2C示出了第一剂(初免)和第二剂(加强)带状疱疹疫苗的接受者和对照接受者(CTL和LAV)的gE抗原诱导的分泌IL
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2和/或IFN
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γ的CD4+T细胞。
[0012]图3A
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图3B示出了第一剂(初免)和第二剂(加强)带状疱疹疫苗的接受者和对照接受者(CTL和LAV)的gE抗原诱导的分泌IL
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2或IFN
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γ的CD154+,CD4+T细胞。通用技术和定义
[0013]除非另有指示，否则本公开文本的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述技术都在本领域的技术范围内。
[0014]除非另有说明，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物。例如，“一种”赋形剂包括一种或多种赋形剂。
[0015]本文使用的短语“包含”是开放性的，表明此类实施方案可以包括另外的要素。相比之下，短语“由
……
组成”是封闭性的，表明此类实施方案不包括另外的要素(除了痕量杂质以外)。短语“基本上由
……
组成”是部分封闭性的，表明此类实施方案可以进一步包括不会实质性改变此类实施方案的基础特征的要素。
gE抗原的信号肽、跨膜结构域和胞质结构域的截短型重组蛋白。所述免疫原性组合物适于刺激有需要的个体的针对水痘带状疱疹病毒的免疫应答。I.免疫原性组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于刺激针对水痘带状疱疹病毒(VZV)的免疫应答的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含VZV糖蛋白E(gE)抗原和toll样受体9(TLR9)激动剂，其中所述TLR9激动剂是包含未甲基化胞苷
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磷酸
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鸟苷(CpG)基序的长度为从10至35个核苷酸的寡核苷酸，并且所述gE抗原和所述寡核苷酸以有效刺激哺乳动物受试者的针对所述gE抗原的免疫应答的量存在于所述免疫原性组合物中。2.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含序列5'
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AACGTTCGAG
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3'(SEQ ID NO:3)。3.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含序列5'
‑
TGACTGTGAA CGTTCGAGAT GA
‑
3'(SEQ ID NO:1)。4.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷，任选地其中所述经修饰的核苷选自2'
‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷、2'
‑
脱氧
‑6‑
硫代鸟苷、阿糖鸟苷、2'
‑
脱氧
‑
2'取代的
‑
阿糖鸟苷和2'
‑
O
‑
取代的
‑
阿糖鸟苷。5.根据权利要求4所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含序列5'
‑
TCG1AACG1TTCG1‑
3'(SEQ ID NO:2)，其中G1是2'
‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷，任选地其中所述寡核苷酸包含序列5'
‑
TCG1AACG1TTCG1‑
X
‑
G1CTTG1CAAG1CT
‑
5'，并且其中G1是2'
‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷并且X是甘油(5'
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SEQ ID NO:2
‑
3'
‑
X
‑
3'
‑
SEQ ID NO:2
‑
5')。6.根据权利要求3所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含至少一个硫代磷酸酯键，或者其中所有的核苷酸键均是硫代磷酸酯键。7.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸是单链寡脱氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：戴纳瓦克斯技术公司，
类型：发明
国别省市：