抗苗勒管激素受体2抗体和使用方法技术

本文提供了抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗苗勒管激素受体2抗体和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119要求2020年1月31日提交的美国临时申请第62/968,840号的权益，其中其内容通过引用方式以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]上皮性卵巢癌(EOC)是最普遍且最致命的卵巢癌形式，占所有卵巢癌症的约85％。一系列与EOC发作相关的不明确症状以及缺乏用于早期检测的有效生物标志物通常会导致晚期疾病分期时的晚期诊断，从而导致按照当前的护理标准，疾病复发率高且预后差。
[0004]AMHR2是一种与转化生长因子
‑
β(TGFβ)超家族的II型受体同源的丝氨酸/苏氨酸激酶受体。抗苗勒管激素(AMH)是AMHR2的同源配体，并且AMH与AMHR2的胞外结构域(AMHR2
‑
ED)结合发出细胞周期停滞和程序性细胞死亡的信号，导致男性发育期间苗勒管的退化和卵母细胞发育的调节，以及成年女性的卵巢储备和生育能力的控制。AMHR2在大多数人EOC中过表达。
[0005]因此，迫切需要新本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与人抗苗勒管激素受体II(AMHR2)结合的分离的抗体，其中所述抗体结合在所述AMHR2胞外结构域(SEQ ID NO:11)的残基11
‑
32(SEQ ID NO:12)内。2.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体结合在所述AMHR2胞外结构域(SEQ ID NO:11)的残基20
‑
26(SEQ ID NO:13)内。3.如权利要求1或2所述的分离的抗体，其中所述抗体结合在所述AMHR2胞外结构域(SEQ ID NO:11)的残基22
‑
26(SEQ ID NO:14)内。4.一种与人AMHR2(SEQ ID NO:9)结合的分离的抗体，其中所述抗体与抗苗勒管激素(AMH)竞争与人AMHR2的结合。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含人Fc区。6.一种包含重链和轻链的分离的抗体，所述重链包含可变重(VH)链序列，所述可变重(VH)链序列包含三个重链CDR序列CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3，并且所述轻链包含可变轻(VL)链序列，所述可变轻(VL)链序列包含三个轻链CDR序列CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3，其中a.CDR
‑
H1包含SEQ ID NO:1中所示序列，b.CDR
‑
H2包含SEQ ID NO:2中所示序列，c.CDR
‑
H3包含SEQ ID NO:3中所示序列，d.CDR
‑
L1包含SEQ ID NO:4中所示序列，e.CDR
‑
L2包含SEQ ID NO:5中所示序列，以及f.CDR
‑
L3包含SEQ ID NO:6中所示序列。7.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列包含SEQ ID NO:7中所示序列。8.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VL链序列包含SEQ ID NO:8中所示序列。9.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列包含SEQ ID NO:7中所示序列；并且所述VL链序列包含SEQ ID NO:8中所示序列。10.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列包含SEQ ID NO:7中所示序列；并且所述VL链序列包含SEQ ID NO:8中所示序列；并且所述人Fc区包含野生型人IgG1 Fc。11.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列由SEQ ID NO:7中所示序列组成。12.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VL链序列由SEQ ID NO:8中所示序列组成。13.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列由SEQ ID NO:7中所示序列组成；并且所述VL链序列由SEQ ID NO:8中所示序列组成。14.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述VH链序列由SEQ ID NO:7中所示序列组成；并且所述VL链序列由SEQ ID NO:8中所示序列组成；并且所述人Fc区包含野生型人IgG1 Fc。15.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中如通过表面等离子体共振(SPR)所测量，所述抗体以小于或等于约0.1、0.2、0.5、1、2、3、4或5
×
10
‑
9M的K
D
与人AMHR2结合。16.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是人源化抗体、人抗体
或嵌合抗体。17.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链人恒定区。18.如上述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述人Fc区包含IgG类和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的亚类的人重链恒定区。19.如权利要求18所述的分离的抗体，其中所述人Fc区包含野生型人IgG1 Fc。20.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述Fc区包含一个或多个氨基酸置换，其中所述一个或多个置换导致与不含所述一个或多个置换的Fc相比抗体半衰期增加、ADCC活性增加、ADCP活性增加或CDC活性增加。21.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述Fc区结合选自由以下组成的组的Fcγ受体：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa和FcγRIIIb。22.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。23.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体诱导细胞(例如，AMHR2+细胞)的凋亡。24.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。25.如以上权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体具有抗体介导的细胞吞噬(ADCP)活性。26.如上述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体具有补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。27.一种分离的多核苷酸或多核苷酸组，其编码以上权利要求中任一项所述的抗体、其VH、其VL、其轻链、其重链或其抗原结合部分；任选地cDNA。28.一种载体或载体组，其包含权利要求27所述的多核苷酸或多核苷酸组。29.一种宿主细胞，其包含权利要求27所述的多核苷酸或多核苷酸组或权利要求28所述的载体或载体组。30.一种产生抗体的方法，其包括(i)在使权利要求29所述的宿主细胞表达所述抗体的条件下温育所述宿主细胞和(ii)纯化所述抗体。31.一种药物组合物，其包含权利要求1至26中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂。32.一种药盒，其包括权利要求1
‑
26中任一项所述的抗体或权利要求31所述的药物组合物和使用说明书。33.一种使在细胞表面表达AMHR2的细胞(AMHR2+细胞)死伤、失能或耗尽的方法，所述方法包括使所述AMHR2+细胞与权利要求1
‑
26中任一项所述的抗体或权利要求31所述的药物组合物接触。34.如权利要求33所述的方法，其中所述抗体通过程序性细胞死亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体介导的吞噬作用(ADCP)中的至少一者来使所述AMHR2+细胞死伤、失能或耗尽。35.如权利要求33
‑
34中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导程序性细胞死亡。36.如权利要求33
‑
35中任一项所述的方法，其中所述抗体具有抗体依赖性细胞介导的
细胞毒性(ADCC)活性。37.如权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中所述抗体具有补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。38.如权利要求33
‑
37中任一项所述的方法，其中所述抗体具有抗体介导的吞噬(ADCP)活性。39.如权利要求33
‑
38中任一项所述的方法，其中所述抗体使所述AMHR2+细胞死伤。40.如权利要求33
‑
38中任一项所述的方法，其中所述抗体使所述AMHR2+细胞耗尽。41.如权利要求33
‑
38中任一项所述的方法，其中所述抗体使所述AMHR2+细胞失能。42.如权利要求33
‑
38中任一项所述的方法，其中所述接触诱导所述AMHR2+细胞的凋亡、裂解、死亡、吞噬或生长停滞。43.如权利要求42中任一项所述的方法，其中所述接触诱导所述AMHR2+细胞的凋亡。44.如权利要求43所述的方法，其中所述细胞凋亡是由半胱天冬酶
‑
3介导的。45.如权利要求33
‑
44中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导所述细胞中PARP
‑
1的切割。46.如权利要求33
‑
45中任一项所述的方法，其中所述抗体被所述细胞内化。47.如权利要求33
‑
46中任一项所述的方法，其中所述抗体具有受体
‑
配体阻断剂、激动剂或拮抗剂活性。48.如权利要求33
‑
47中任一项所述的方法，其中所述接触是体外或体内的。49.如权利要求33
‑
48中任一项所述的方法，其中所述AMHR2+细胞是癌细胞。50.如权利要求33
‑
48中任一项所述的方法，其中所述接触是在受试者体内发生，任选地其中所述受试者患有癌症。51.如权利要求33
‑
50中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。52.如权利要求33
‑
51中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体癌。53.如权利要求52所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。54.如权利要求53所述的方法，其中所述卵巢癌是I期、IA期、IB期、IC期、II期、IIA期、IIB期、III期、IIIA1期、IIIA2期、IIIB期、IIIC期、IV期、IVA期或IVB期卵巢癌。55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述癌症是转移性卵巢癌。56.如权利要求53
‑
55中任一项所述的方法，其中所述癌症是至少一种治疗难治性的。57.如权利要求53
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56中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导持久的免疫反应。58.一种治疗有需要的受试者的癌症(例如，AMHR2+癌症)的方法，所述方法包括给所述受试者施用权利要求1
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26中任一项所述的抗
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AMHR2抗体或权利要求31所述的药物组合物。59.如权利要求58所述的方法，其中所述抗体诱导癌细胞(例如，AMHR2+癌细胞)的程序性细胞死亡。60.如权利要求58所述的方法，其中所述抗体具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。61.如权利要求58所述的方法，其中所述抗体具有补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。62.如权利要求58所述的方法，其中所述抗体具有抗体介导的吞噬(ADCP)活性。63.如权利要求58
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62中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导癌细胞(例如，AMHR2+癌细胞)的凋亡、裂解、死亡、吞噬或生长停滞。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述抗体诱导所述癌细胞的凋亡。65.如权利要求64所述的方法，其中所述细胞凋亡是由半胱天冬酶
‑
3介导的。66.如权利要求58
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65中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导所述癌细胞中PARP
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1的切割。67.如权利要求58
‑
66中任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：克利夫兰诊所基金会，
类型：发明
国别省市：