一种抑制程序性细胞坏死的苯并噻唑衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯并噻唑衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：本发明专利技术的苯并噻唑衍生物可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或用于制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制程序性细胞坏死的苯并噻唑衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抑制程序性细胞坏死的苯并噻唑衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]细胞作为生命体的基本单位，其生存与死亡对于生物个体的发育、进化以及组织器官的生理代谢和平衡起着重要的作用。细胞死亡可分为细胞凋亡和细胞坏死。细胞坏死长期以来都被认为是一种被动且不可调控的过程，然而近几年的科学研究表明，细胞坏死也是受到精密调控的，即程序性细胞坏死。且炎症、肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病等都与程序性坏死有关。
[0003]程序性细胞坏死主要由肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族或Toll样受体(TLR)家族调控启动。死亡受体被激活之后，与受体蛋白相互作用的两个蛋白激酶RIPK1和RIPK3被激活形成复合体，进而招募RIPK3的底物MLKL并催化它发生磷酸化，磷酸化的MLKL发生寡聚化转位到质膜上，引起膜通透性的改变，最终实现坏死的发生。
[0004]针对这三个靶点，已经开发了几种新型抑制剂。袁钧英团队在2005年首次鉴定出RIPK1抑制剂Nec
‑
1，随后开发出具有更好药代动力学特性的Nec
‑
1s。随后RIPK1特异性抑制剂已被开发出来，以苯并恶唑酮(如GSK
’
772，DNL758)和二氢吡唑(如GSK
’
547)为代表，作为抗炎剂和神经退行性变疗法。目前以RIPK1为靶点的抑制剂数量较多、专一性好；但存在代谢稳定性差、药效低、药代动力学差等问题。RIPK3在下游的细胞坏死信号通路中起中心作用，并且可以独立于RIPK1发出信号，其除了具有激酶功能，还具有支架蛋白功能，但单纯抑制RIPK3的激酶活性反而诱导凋亡。MLKL的抑制剂存在数目少且多显示出选择性不强、细胞毒性高等问题，目前暂无上市的抗坏死药物。同时作用于RIPK1和RIPK3双靶点的小分子抑制剂报道较少。因此，聚焦RIPK1和RIPK3双靶点激酶抑制剂的研究，开发高效、低毒的全新小分子尤为必要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的是提供一种抑制程序性细胞坏死的苯并噻唑衍生物。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种所述苯并噻唑衍生物在制备RIPK1、RIPK3双靶点激酶抑制剂中的应用。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供一种所述苯并噻唑衍生物在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。
[0008]本专利技术的第四个目的是提供一种所述苯并噻唑衍生物在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用，或在制备治疗由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]本专利技术的第一方面提供了一种苯并噻唑衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：
[0011][0012]其中，
[0013]R1选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0014]R2选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0015]R3选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0016]R4选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0017]R5选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基。
[0018]较优选的，所述苯并噻唑衍生物中，
[0019]R1选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0020]R2选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0021]R3选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0022]R4选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；
[0023]R5选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基。
[0024]最优选的，所述苯并噻唑衍生物选自以下化合物的一种：
[0025][0026][0027][0028]本专利技术的第二方面提供了一种所述苯并噻唑衍生物或其药用盐在制备RIPK1、RIPK3双靶点激酶抑制剂中的应用。
[0029]本专利技术的第三方面提供了一种所述苯并噻唑衍生物或其药用盐在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。
[0030]本专利技术的第四方面提供了一种所述苯并噻唑衍生物或其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用，或在制备治疗由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。
[0031]本专利技术的第五方面提供了一种药物组合物，包括所述苯并噻唑衍生物或其药用盐及药学上可接受的辅料。
[0032]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0033]本专利技术的苯并噻唑衍生物可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或用于制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。
[0034]本专利技术的全新结构的苯并噻唑衍生物可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制程序性细胞坏死，达到纳摩尔级，其中活性最好的化合物I
‑
4的抗细胞坏死活性达到6.7纳摩尔，与进入临床研究阶段的GSK
’
772(抗细胞坏死活性为3.6纳摩尔)相当；特别的是，与现有的临床研究阶段的GSK
’
772仅作用在细胞坏死上游通路靶点RIPK1不同，该类苯并噻唑衍生物可以同时作用在程序性细胞坏死通路的关键靶点RIPK1和RIPK3上，达到双靶点抑制的效果，并且其激酶亲和力也达到纳摩尔级；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或用于制备由RIPK1、RIPK3激酶紊乱、过度激活引起的疾病的药物。
具体实施方式
[0035]为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领
域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。
[0036]下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明合成方法的均本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并噻唑衍生物或其药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：其中，R1选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R2选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R3选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R4选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R5选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基。2.根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生物或其药用盐，其特征在于，所述苯并噻唑衍生物中，R1选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R2选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、硝基、氰基、三氟甲基、苯基；R3选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、甲氧基、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄春林，袁红斌，赵庆杰，侯晋，徐玥，徐丽娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：