MDH2抑制剂在雄激素性脱发治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开了新型雄激素性脱发的治疗靶点MDH2，以及公开了MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。MDH2抑制剂在雄激素性脱发小鼠模型中可以抑制脱发及炎症相关基因(Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim)的表达，进而促进毛发生长。本发明专利技术公开的MDH2抑制剂选自化合物16c，AMB5965675或小干扰RNA中的一种或多种。MDH2抑制剂具有成本低，毒副作用小，疗效显著的优点，为雄激素性脱发的治疗提供了新策略。略。略。

【技术实现步骤摘要】
MDH2抑制剂在雄激素性脱发治疗中的应用


[0001]本专利技术属于雄激素性脱发治疗
，具体涉及MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。

技术介绍

[0002]脱发是与细胞衰老有关的常见临床表现，主要分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发，其中雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)是最为常见的一种脱发类型，为非瘢痕性脱发，分为男性型AGA与女性型AGA。AGA的病理特征性改变主要为毛囊微型化和毛囊周期改变，退行期、休止期毛囊增多，生长期毛囊减少，毛干粗细不均、毳毛的数目增加。流行病学调查显示，我国AGA的男性患病率为21.3％,女性为6.0％。男性AGA主要表现为前发际线后移或顶部进行性脱发，最终发展为头皮明显外露，并伴有头皮油腻。女性AGA临床表现主要为头顶弥漫性稀疏，保留前额发际线。AGA虽然对患者身体健康无明显影响，但直接影响患者的外观，对患者的个人形象、心理健康、工作学习及社会认同感有着极大的影响，甚至可出现生活质量下降，女性尤其明显。
[0003]AGA的具体发病机制目前尚未明确，其是多因素共同作用的结果。雄激素在AGA的发病中起着重要的作用，在具有遗传易感性的个体中，即使血液中雄激素浓度正常，也会发病。睾酮在5
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α还原酶的作用下代谢为二氢睾酮。这种代谢物与雄激素受体(AR)更有亲和力，被认为是AGA患者头皮中雄激素介导效应的重要原因。在雄激素的作用下，毛囊毛乳头细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子
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β(TGF
‑r/>β)、白细胞介素
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1α(IL
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1α)和肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)，可诱导毛囊生长期提前终止。不仅如此，遗传基因、前列腺素、Wnt信号通路和铁储备等都参与了AGA的发病过程。
[0004]目前，正式被美国FDA批准用于临床治疗雄激素脱发的药物包括米诺地尔(minoxidil)和非那雄胺(finasteride)。米诺地尔的治疗机制尚不完全明确，可能包含了多条途径，如开放细胞膜上ATP依赖的K+通道、影响雄激素受体(AR)活性及稳定性等。非那雄胺是一种II型5α
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还原酶抑制剂，能够阻断睾酮(Testosterone，T)转变为活性更强的双氢睾酮(DHT)从而减弱雄激素对毛囊的抑制作用。目前二者虽广泛应用于临床，但均不能完全阻断病程进展，且都存在不同程度的不良反应。当下新药研发的主要靶点集中在AR，针对AR开发的新药较多。但这些药物均存在一定局限性，特别是对于AGA机制尚不明确的疾病。
[0005]因此，探索新的AGA治疗靶点具有广阔的市场前景。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种新型AGA治疗靶点MDH2并验证了MDH2抑制剂对AGA的治疗用途。
[0007]本专利技术第一方面提供了MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。所述MDH2抑制剂能够有效抑制雄激素性脱发。
[0008]在某些实施方式中，所述MDH2抑制剂对雄激素性脱发的治疗作用表现为抑制头皮
中炎症相关基因的表达。
[0009]在某些实施方式中，所述炎症相关基因选自Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim中一种或多种基因的表达。
[0010]在某些实施方式中，所述MDH2抑制剂选自化合物抑制剂或小干扰RNA。
[0011]在某些实施方式中，所述化合物抑制剂选自16c或AMB5965675。
[0012]其中，所述化合物16c结构为：
[0013]所述AMB5965675结构为：
[0014][0015]在某些实施方式中，所述小干扰RNA选自siRNA#1或siRNA#2；所述siRNA#1包含SEQ ID NO：1的正义链和SEQ ID NO：2的反义链；所述siRNA#2包含SEQ ID NO：3的正义链和SEQ ID NO：4的反义链。
[0016]本专利技术第二方面提供了MDH2检测试剂在制备雄激素性脱发风险评估试剂盒中的用途。
[0017]在某些实施方式中，所述MDH2检测试剂包括用于MDH2蛋白印迹检测的抗体、用于免疫组化检测的抗体或用于定量PCR的引物和探针。
[0018]在某些实施方式中，所述MDH2检测试剂或所述雄激素性脱发风险评估试剂盒的检测对象为受试者头皮组织。
[0019]本专利技术相对于现有技术具有的效果：
[0020]1)本专利技术通过对正常人和雄激素性脱发患者进行头皮活检，检测出差异表达基因MDH2，通过该差异表达因子的检测可以预测雄激素性脱发的发生风险。
[0021]2)本专利技术发现MDH2抑制剂通过有效抑制MDH2在雄激素性脱发小鼠模型中，阻止相关基因(Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim)的转录，使得相关基因的表达量发生改变，相关基因表达的降低会促进雄激素性脱发模式小鼠的毛发生长，进而能够作为雄激素性脱发的一个治疗药物。
[0022]3)本专利技术提供的采用MDH2抑制剂制备雄激素性脱发的药物，具有成本低，毒副作用小，疗效显著的优点，为雄激素性脱发的治疗提供了新策略。
附图说明
[0023]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0024]图1显示雄激素性脱发患者以及正常志愿者头皮样本中MDH2的表达情况。
[0025]图2A为构建的小鼠雄激素性脱发模型中，各种MDH2抑制剂药物的治疗效果。图2B
为构建的小鼠雄激素性脱发模型中，剃下的新生毛发重量统计图。
[0026]图2C为构建的小鼠雄激素性脱发模型中，MDH2在皮肤组织中的相对表达量。
[0027]图3A
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3E分别显示抑制剂16c，AMB5965675，MDH2小干扰RNA，siRNA#1，siRNA#2对基因Mmp12(图3A)、Sfrp2(图3B)、Chga(图3C)、Prrx1(图3D)、Vim(图3E)的表达水平的影响。
具体实施方式
[0028]根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施案例所描述的内容仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备如无特别说明，均为常规方法，所使用的试验材料如无特别说明，均可从商业公司获取。
[0029]如本文所用，术语“MDH2”，苹果酸脱氢酶(malate dehydrogenase，MDH)2，是三羧酸循环的重要氧化还原酶，MDH2主要被用来研究某些动物的遗传学特性和形态学特性。MDH2可通过影响mRNA的稳定性参与调节癫痫发作相关基因的表达，而MDH2的突变会导致三羧酸循环的破坏，进而影响细胞能量代谢，引发早发性线粒体表型性疾病。MDH2的上调可以增加细胞能量代谢，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.MDH2抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MDH2抑制剂能够有效抑制雄激素性脱发。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述MDH2抑制剂对雄激素性脱发的治疗作用表现为抑制选自Mmp12、Sfrp2、Chga、Prrx1、Vim中一种或多种基因的表达。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MDH2抑制剂选自化合物16c，AMB5965675以及MDH2小干扰RNA中一种或多种。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化合物16c结构为：6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述AMB5965675结构为：7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：王大鹏，
申请(专利权)人：苏州翊鹏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：