RNA编辑相关酶功能阻断剂的用途以及药物筛选方法技术

本发明专利技术涉及RNA编辑相关酶功能阻断剂的用途以及药物筛选方法。本发明专利技术公开了RNA编辑相关酶功能阻断剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病。发明专利技术人发现通过阻断RNA编辑相关酶的功能，能够有效地治疗涉及蛋白激酶活性异常的疾病，尤其是涉及蛋白激酶的功能缺失以及蛋白激酶的过度活化的某些疾病。过度活化的某些疾病。过度活化的某些疾病。

【技术实现步骤摘要】
RNA编辑相关酶功能阻断剂的用途以及药物筛选方法


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体的，涉及RNA编辑相关酶功能阻断剂的用途以及药物筛选方法，更具体的，涉及RNA编辑相关酶功能阻断剂在制备药物中的用途、筛选药物的方法、用于药物筛选的重组细胞或生物体的一部分、筛选药物的方法、药物组合物、恢复细胞内蛋白激酶活性的方法、预测药物的方法。

技术介绍

[0002]蛋白激酶参与调控真核生物的细胞生长、分化、增殖以及凋亡等生命过程。蛋白激酶生理功能的正常发挥依赖于其精确的激酶活性，激酶功能的缺失，引起底物不能被磷酸化；激酶活性的过高，导致底物过度磷酸化。因此，蛋白激酶发挥功能的分子细胞学机制研究一直是真核生物细胞生命活动调节过程中的重要问题。
[0003]目前关于蛋白激酶异常所引起疾病的研究仍有待深入。

技术实现思路

[0004]本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
[0005]目前关于激酶活性异常相关疾病，一般都是通过使用增强或抑制激酶活性的小分子药物进行治疗。根据本专利技术的实施例，专利技术人发现了一种新的细胞内可能出现的情况：在结构学上一些导致激酶活性增高的点突变，它们在细胞内的命运并没有那么简单，有可能会触发自身的负反馈调控，从而表现为功能缺失的形式。进一步，本专利技术的专利技术人发现了一种新的激酶活性或数量的自调节现象，通过分子生物学、遗传学和细胞成像等技术，意外地揭示了激酶在转录水平上自调节的机制，即：当激酶蛋白活性或蛋白表达数量过高时，会启动RNA编辑酶对该激酶对应mRNA或者pre
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mRNA的编辑，从而使得细胞内不能产生正常的激酶蛋白。通过阻断RNA编辑相关酶的功能，能够有效地恢复细胞内激酶蛋白的整体活性水平。
[0006]有鉴于此，本专利技术提出了RNA编辑相关酶功能阻断剂的用途以及药物筛选方法，利用RNA编辑相关酶阻断剂，能够有效地恢复细胞内蛋白激酶的活性，从而能够有效地治疗相关疾病。
[0007]在第一方面，本专利技术的实施例提出了RNA编辑相关酶功能阻断剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病。根据本专利技术的实施例，专利技术人发现通过阻断RNA编辑相关酶的功能，能够有效地治疗涉及蛋白激酶活性异常的疾病，尤其是某些疾病涉及蛋白激酶的功能缺失以及蛋白激酶的过度活化。
[0008]第二方面，本专利技术的实施例提供了一种筛选药物的方法，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病，所述方法包括：使候选试剂与RNA编辑相关酶接触，并检测所述接触前后所述RNA编辑相关酶的活性，其中，所述接触之后，所述RNA编辑相关酶的活性降低是所述候选试剂可以用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病的指示。
[0009]第三方面，本专利技术的实施例提供了用于药物筛选的重组细胞或生物体的一部分，
所述重组细胞或生物体的一部分携带组成型活化的蛋白激酶突变。
[0010]第四方面，本专利技术的实施例提供了一种筛选药物的方法，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病，所述方法包括：使候选试剂与携带组成型活化的蛋白激酶突变的动物体或者前面所述的重组细胞或生物体的一部分进行接触；并检测所述接触前后所述蛋白激酶的功能水平，其中，所述接触之后，所述蛋白激酶的功能水平提高是所述候选试剂可以用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病的指示。
[0011]第五方面，本专利技术的实施例提供了一种药物组合物，用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病，所述药物组合物包括：RNA编辑相关酶功能阻断剂。
[0012]第六方面，本专利技术的实施例提供了一种恢复细胞内蛋白激酶活性的方法，所述细胞携带蛋白激酶组成型活化突变，所述方法包括：阻断所述细胞内的RNA编辑相关酶的功能。
[0013]第七方面，本专利技术的实施例提供了一种预测药物的方法，其包括：获得RNA编辑相关酶的三维结构；基于所述三维结构，确定特征向量；将所述特征向量输入经过训练的机器学习模型，以便输出适于阻断所述RNA编辑相关酶的药物，所述药物适于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病。
附图说明
[0014]此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本专利技术的实施例，并与说明书一起用于解释本专利技术的原理。
[0015]图1显示了已知的中心法则示意图；
[0016]图2显示了根据本专利技术实施例的中心法则补充示意图；和
[0017]图3显示了IGV可视化分析dyf
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5mRNA的完整性结果，其中，Chr.I代表线虫I号染色体，横坐标的数字为dyf
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5基因在I号染色体上的物理位置，图中灰色矩形框和白色矩形框代表dyf
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5的外显子，灰色矩形框代表DYF
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5激酶结构域，矩形框之间的细线代表内含子；纵坐标为标准化后的读数峰度，范围在0
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4000之间。
具体实施方式
[0018]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行描述。
[0019]治疗或预防疾病的用途
[0020]在本专利技术的一个方面，本专利技术的实施例提出了RNA编辑相关酶功能阻断剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病。
[0021]如前所述，本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
[0022]本专利技术的专利技术人发现了一种新的激酶活性或数量的自调节现象，通过分子生物学、遗传学和细胞成像等技术，意外地揭示了激酶在转录水平上自调节的机制，即：当激酶蛋白活性或蛋白表达数量过高时，会启动RNA编辑酶对该激酶对应mRNA或者pre
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mRNA的编辑，从而使得细胞内不能产生正常的激酶蛋白。通过阻断RNA编辑相关酶的功能，能够有效地恢复细胞内激酶蛋白的整体活性水平。
[0023]由此，根据本专利技术的实施例，专利技术人发现通过阻断RNA编辑相关酶的功能，能够有效地治疗涉及蛋白激酶活性异常的疾病，尤其是某些疾病涉及蛋白激酶的功能缺失以及蛋
白激酶的过度活化。
[0024]这里所使用的术语“蛋白激酶”是指一类催化蛋白质磷酸化反应过程的酶。它能够利用ATP作为能源，催化γ
‑
磷酸盐的转移，同时和目标蛋白质分子中某些丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸残基的羟基共价结合，导致蛋白构象的改变，从而发挥功能。
[0025]这里所使用的表达方式“蛋白激酶的功能缺失”指在细胞水平上，细胞所表现的蛋白激酶的整体功能比野生型细胞低，例如完全丧失，或者在细胞水平上蛋白激酶的整体功能比野生型细胞低至少30％，例如至少50％，60％，70％，80％，或者90％。换句话说，通过归一化处理，单位数目细胞所表现的蛋白激酶的活性水平不超过相同数目野生型细胞所展现的蛋白激酶活性水平的70％，60％，50％，40％，30％，20％或者10％，甚至0％。
[0026]这里所使用的表达方式“蛋白激酶的过度活化”是指蛋白质水平上，蛋白激酶的活性高于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RNA编辑相关酶功能阻断剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防蛋白激酶活性异常相关疾病。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白激酶活性异常相关疾病是所述蛋白激酶的功能缺失与过度活化导致的疾病。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白激酶活性异常是由所述蛋白激酶的组成型活化引起的。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述组成型活化是由所述蛋白激酶的突变引起的。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白激酶包括选自下列的至少之一：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸(Tyr)蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶、天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白激酶包括选自下列的至少之一：DYF
‑
5、MAPK、NEKL
‑
4/NEK10、DYF
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18/CCRK、LRRK2、ERK1/2。7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白激酶包括选自下列的至少之一：人MAPK，所述人MAPK在第157位的T发生突变，所述突变为T157E；DYF
‑
5，所述DYF
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5在第164位的T发生突变，所述突变为T164E；人LRRK2，所述人LRRK2在第2091位的G发生突变，所述突变为G2091S；人ERK1/2，所述人ERK在第202位的T发生突变，所述突变为T202E。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RNA编辑相关酶介导腺苷酸到肌苷的核苷酸转变。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述RNA编辑相关酶包括选自下列的至少之一：ADAR1，ADAR2和ADAR3。10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RNA编辑相关酶功能阻断剂是所述RNA编辑相关酶的抑制剂、抗体、反义核酸、小核酸、竞争性抑制剂、拮抗剂、适于使RNA编辑相关酶发生功能阻断突变的试剂。11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RNA编辑相关酶的功能阻断突变...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书二八页附图一页，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：