FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途，属于制药领域。本发明专利技术首次发现，FcRn靶点与溃疡性结肠炎的复发密切相关，通过给予抗FcRn抗体拮抗FcRn功能，不仅能够加速大鼠血清ANCA的清除，减少结肠NET形成，有效治疗溃疡性结肠炎，而且能够有效抑制溃疡性结肠炎复发；但是，通过给予治疗溃疡性结肠炎的临床用药SASP却无法拮抗FcRn功能，也无法抑制溃疡性结肠炎复发。因此，包括抗FcRn抗体在内的FcRn抑制剂在制备抑制溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病复发的药物中具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途。

技术介绍

[0002]自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病。根据其发病器官和发病机制的不同，自身免疫性疾病分为：(1)器官特异性自身免疫性疾病，其特点为组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，例如溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn
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s disease,CD)等；(2)系统性自身免疫性疾病，其是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致的全身多器官损害，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
[0003]UC是一种慢性非特异性炎症性肠病，病理改变多见大肠黏膜及黏膜下层，呈连续弥漫性分布。临床表现为腹痛、持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便和吸收障碍等。UC在临床治疗过程中表现为较长的病程，患者可能会由于各种生理病理或环境因素的刺激而导致UC复发，而UC极易复发的问题也成为其难以良好控制或治愈的关键因素。目前关于UC发病机理的认识，主要认为其是受肠道菌群紊乱、自身免疫调节失衡、遗传因素等影响，导致肠道黏膜炎症反应诱发UC。其中自身免疫紊乱是UC发生发展的关键因素之一，UC发生的早期，病变炎症结肠部位出现了大量中性粒细胞浸润，并产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)的现象。NET的形成被认为是UC炎症持续存在的关键因素。NET发生时会使中性粒细胞破裂，释放出各种致炎因子与嗜中性颗粒，如髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和蛋白酶3(proteinase 3，PR3)等，这些嗜中性颗粒分别与染色质中的DNA结合形成复合物而具有抗原性，上述复合物继而被异常活化的T细胞识别，激活细胞免疫途径产生自身抗体——抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)，而ANCA又可与中性粒细胞膜表面MPO或PR3结合使其激活趋化，促进NET的形成，如此反复构成NET
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ANCA循环。ANCA作为维持该循环的中间环节，被临床认为与UC疾病进展及复发风险高度相关。
[0004]ANCA属于IgG类自身抗体，其在体内的转运主要受新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRn)的介导。FcRn生理功能的发挥通过与其配体结合来实现，其已知的配体主要是IgG和血清白蛋白，FcRn与IgG的Fc片段或白蛋白DIII结构域结合后，可以保护其不被溶酶体降解，从而显著延长其半衰期。因此，FcRn在自身免疫性或者致病性IgG的体内清除环节中扮演了至关重要的角色。目前应用FcRn对IgG半衰期的调节作用，将FcRn作为治疗自身免疫性疾病靶点的研究备受关注，部分蛋白多肽类FcRn抑制剂已进入临床实验阶段。
[0005]申请号为2016800405166的中国专利申请公开了一种特定序列的人源化亲和力成熟的抗FcRn抗体，以及该特定序列的抗FcRn抗体在治疗包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎在内的自身免疫性疾病中的用途。但是，治疗自身免疫性疾病与抑制自身免疫性疾病复发是两种不同的作用。对于UC的治疗，患者疾病复发频率更是选择
治疗方案的重要因素(参见(《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)溃疡性结肠炎部分解读》，临床荟萃，2018年11月5日第33卷第11期)。目前，能够有效抑制包括溃疡性结肠炎在内的自身免疫性疾病复发的药物还鲜有报道，无法满足临床需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途。
[0007]本专利技术提供了FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途。
[0008]进一步地，所述自身免疫性疾病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。
[0009]进一步地，所述自身免疫性疾病为溃疡性结肠炎。
[0010]进一步地，所述药物是治疗自身免疫性疾病的药物。
[0011]进一步地，所述药物是降低血清ANCA水平的药物，降低血清炎症指标的药物，和/或减少结肠NET形成的药物。
[0012]进一步地，所述炎症指标包括TNF
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α、IL
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1β和CRP。
[0013]进一步地，所述FcRn抑制剂为小分子FcRn抑制剂或蛋白多肽类FcRn抑制剂。
[0014]进一步地，所述蛋白多肽类FcRn抑制剂为抗FcRn抗体。
[0015]进一步地，所述药物是以FcRn抑制剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0016]进一步地，所述制剂为口服制剂、注射制剂或经皮给药制剂。
[0017]本专利技术中，FcRn是新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor)的缩写。
[0018]FcRn抑制剂指能够靶向抑制/拮抗FcRn功能或表达的药物，抗FcRn抗体是一种已知的FcRn抑制剂。
[0019]本专利技术首次发现，FcRn靶点与溃疡性结肠炎的复发密切相关，通过静脉注射anti
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Fc
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mAb拮抗FcRn功能，不仅能够加速大鼠血清ANCA的清除，减少结肠NET形成，有效治疗溃疡性结肠炎，而且能够有效抑制溃疡性结肠炎复发；但是，通过给予治疗溃疡性结肠炎的临床用药SASP却无法拮抗FcRn功能，也无法抑制溃疡性结肠炎复发。
[0020]包括抗FcRn抗体在内的FcRn抑制剂在制备抑制溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病复发的药物中具有广阔的应用前景。
[0021]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0022]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0023]图1：动物实验路线图。
[0024]图2：NC组、UC组、SASP组、FC组和DFC组的血清IgG浓度测定结果。*/#/Δ和**/##分别表示p<0.05和p<0.01；n.s表示差异无统计学意义(p>0.05)。
[0025]图3：NC组、UC组、SASP组、FC组、DFC组的血清ANCA浓度测定结果。*/#/Δ,**/##和***/###分别代表p<0.05,p<0.01,p<0.001；n.s表示差异无统计学意义(p>0.05)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.FcRn抑制剂在制备抑制自身免疫性疾病复发的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述自身免疫性疾病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述自身免疫性疾病为溃疡性结肠炎。4.根据权利要求1
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3任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗自身免疫性疾病的药物。5.根据权利要求1
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3任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是降低血清ANCA水平的药物，降低血清炎症指标的药物，和/或减少结肠NET形成的药物。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凌，温成铭，胡皓洋，蒋学华，
申请(专利权)人：成都臻拓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：