HBO1及其抑制剂在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了HBO1及其抑制剂在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用，属于医药领域。本发明专利技术通过研究小分子化合物WM

【技术实现步骤摘要】
HBO1及其抑制剂在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，特别是涉及HBO1及其抑制剂在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是全世界男性中最常见的恶性肿瘤之一。在发达国家，前列腺癌的发病率在男性人群中居首位。美国前列腺癌死亡率在男性恶性肿瘤中排名第二。此外，在中国等发展中国家，前列腺癌的发病率呈上升趋势，相当数量的患者诊断时已经处于疾病的中晚期。目前的疗法，包括前列腺根治性切除术、雄激素剥夺疗法(ADT)和根治性放疗，可以控制和改善晚期前列腺癌患者的病情，但在18
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24个月的中位缓解期后，前列腺癌患者可进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，这些患者预后极差，中位生存期仅为约12个月。多西他赛是治疗CRPC的一线化疗药物，但部分患者最终会产生耐药性。美国食品和药物美国联邦药品管理局(FBA)已批准新的内分泌药物恩杂鲁胺和阿比特龙用于治疗多西他赛化疗失败前后的CRPC。但是，总体来说CRPC的预后目前仍不理想，因此需要发现更加有效的CRPC治疗剂。
[0003]多个分子信号靶标，包括雄激素受体(AR)等，在CRPC和其他晚期前列腺癌的发展和进展中发挥重要作用。表观遗传失调在CRPC的发病机制和进展中至关重要。组蛋白乙酰化，由多种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白控制乙酰转移酶(HAT)组成，是一种重要的调控基因表达的表观遗传机制。HBO1，也称为KAT7或MYST2，可在各种不同的赖氨酸残基处与乙酰辅酶A和催化H4和H3组蛋白乙酰化相关。HBO1可与不同的亚基和辅因子结合，参与基因转录和调控等多种重要生理功能和行为；并且WM
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3835是强效的HBO1抑制剂。
[0004]最近的研究确立HBO1在多种恶性肿瘤发生发展中的重要作用。如：2020年MacPherson等在Nature上证实HBO1是白血病干细胞生长必要因子，WM
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3835通过抑制HBO1功能有望为白血病治疗提供新的治疗手段。Gao等2021年报道HBO1在骨肉瘤中是致癌基因，通过结合转录因子ZNF384促进骨肉瘤增殖，另外小分子WM
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3835高特异性靶向抑制HBO1可作为潜在骨肉瘤治疗的药物开发方向。但是目前，还没有相关HBO1与前列腺癌相关的报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供HBO1及其抑制剂在制备治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，HBO1抑制剂WM
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3835对HBO1的灭活，强烈抑制了原发性CRPC在体外和体内的细胞生长，为晚期的去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了新方向。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0007]本专利技术提供HBO1基因或蛋白的应用，用于如下任一项用途：
[0008](1)用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物；
[0009](2)用于制备去势抵抗性前列腺癌预后评估的试剂。
[0010]优选的是，通过沉默HBO1基因或抑制HBO1蛋白的表达，可实现治疗去势抵抗性前列腺癌。
[0011]本专利技术还提供抑制HBO1基因或蛋白的抑制剂的应用，用于如下任一项用途：
[0012](1)用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物；
[0013](2)用于制备去势抵抗性前列腺癌预后评估的试剂。
[0014]本专利技术还提供检测HBO1基因或蛋白的试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂盒用于如下任一项用途：
[0015](1)用于诊断去势抵抗性前列腺癌；
[0016](2)用于去势抵抗性前列腺癌的预后评估。
[0017]本专利技术还提供检测HBO1基因或蛋白的抑制剂的试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂盒用于如下任一项用途：
[0018](1)用于诊断去势抵抗性前列腺癌；
[0019](2)用于去势抵抗性前列腺癌的预后评估。
[0020]优选的是，所述抑制剂包括WM
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3835。
[0021]本专利技术公开了以下技术效果：
[0022]本专利技术在来自不同CRPC患者的原发性人前列腺癌细胞中，发现WM
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3835可有效抑制细胞活力、增殖、细胞周期进程、细胞迁移和侵袭能力。HBO1抑制剂可引起前列腺癌细胞凋亡。但未能在原代人前列腺上皮细胞中诱导显著的细胞毒性和细胞凋亡。shRNA诱导的HBO1(登录号：NM_001199158)沉默也导致了强大的抗前列腺癌细胞活性，并且添加WM
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3835未能在原发性前列腺癌细胞中诱导进一步的细胞毒性。相反，HBO1过表达进一步增强了原发性前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。信号传导实验表明WM
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3835抑制H3
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H4乙酰化和下调几种促癌基因(CCR2、MYLK、VEGFR2和OCIAD2)在原发性CRPC细胞中的表达。重要的是，HBO1 mRNA和蛋白质水平在CRPC组织和细胞中显著升高。在体内，每天腹腔注射WM
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3835可有效抑制裸鼠pPC
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1异种移植瘤的生长，且无明显毒性被检测到。此外，瘤内注射HBO1 shRNA腺相关病毒(AAV)可抑制裸鼠原发性前列腺癌异种移植物的生长。H3
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H4组蛋白乙酰化和HBO1依赖性基因(CCR2、MYLK、VEGFR2和OCIAD2)在WM
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3835处理或HBO1沉默的异种移植瘤中表达下降。
[0023]综上所述，本专利技术在细胞水平和动物水平上，证实了WM
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3835通过靶向HBO1促癌基因抑制去势抵抗前列腺癌进展，从分子层面阐明去势抵抗前列腺癌的治疗新策略；并且明确HBO1与前列腺癌临床预后的关系，为其诊断提供新的分子标志物。因此，本专利技术为CRPC的治疗和预后评估提供了新的方法。
附图说明
[0024]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0025]图1为WM
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3835在体外抑制原代CRPC细胞进展；A.采用CCK8细胞活力测定不同浓度WM
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3835对CRPC细胞活力的影响；B.克隆形成实验结果；C.随着WM
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3835浓度增加pPC
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1细胞
死亡比例逐渐增加；D.Edu细胞增殖实验结果；E.结合化合物稳定性及功能实验确定后续实验WM
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3835化合物的适合浓度；F.WM
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3835能抑制pPC
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1细胞细胞周期S期；“*”代表P<0.05与“Veh”对照相比；“n.s”代表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.HBO1基因或蛋白的应用，其特征在于，用于如下任一项用途：(1)用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物；(2)用于制备去势抵抗性前列腺癌预后评估的试剂。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，通过沉默HBO1基因或抑制HBO1蛋白的表达，可实现治疗去势抵抗性前列腺癌。3.抑制HBO1基因或蛋白的抑制剂的应用，其特征在于，用于如下任一项用途：(1)用于制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物；(2)用于制备去势抵抗性前列腺癌预后评估的试剂。4.检测HBO...

【专利技术属性】
技术研发人员：糜远源，刘青，祝黎洁，吴升，杨东杰，周杭生，万宏源，
申请(专利权)人：华东疗养院，
类型：发明
国别省市：