HIF-1α抑制剂在雄激素性脱发治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开了HIF

【技术实现步骤摘要】
HIF
‑1α
抑制剂在雄激素性脱发治疗中的应用


[0001]本专利技术属于雄激素性脱发治疗
，具体涉及HIF
‑
1α抑制剂在治疗雄 激素性脱发中的应用。

技术介绍

[0002]雄激素性脱发（Androgenic alopecia 简称AGA）是目前临床上最为常见的脱发类型之一；本病主要临床表现为前额、头顶部（男性型）或头皮中央区（女性型）的毛发脱落，可伴有毛发细软、密度减低或头皮油腻等情况；皮肤镜下可见毛干直径差异>20%、毳毛增多、单位毛囊内毛发数量减少、褐色毛周征、黄点征等；病理特点主要为毛囊体积进行性缩小。脱发会影响到患者的工作、生活等多方面,且易摧毁患者的自信心，以致其出现情绪低落、焦虑等行为。
[0003]1960年0rentreich首先提出了“雄激素性脱发”一词，从而揭示了雄激素与脱 发之间的密切联系。目前认为AGA是一种雄激素依赖的多基因遗传性疾病，这 种遗传性使毛囊对雄激素作用的敏感性增加，影响真皮乳头与毛囊细胞之间的 信号转导，导致一系列变化如前额和/或顶部易感毛囊进行性缩小、终毛毛囊逐 渐转变为毳毛毛囊，毛发生长期进行性缩短，同时毛母质和毛乳头体积缩小， 毛发也相应地变短变细，从而导致秃发的发生。
[0004]机体内存在的雄激素主要为睾酮(testosterone，T)，而双氢睾酮 (dihydrotestosterone，DHT)是由T在5α
‑
还原酶催化作用下转化而产生的活性 更高的雄激素，其与雄激素受体(androgen receptor，AR)的亲和力为睾酮的5 倍，睾酮或双氢睾酮与AR结合后，进入细胞核内与DNA受体结合，从而产生 生物学效应。已知人的5α
‑
还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同功酶，I型主要分布于皮脂 腺、胸背部皮肤、肝脏、肾上腺和肾脏，II型主要分布于头皮、毛囊内(外毛根 鞘最内层)和毛囊周围组织。McGinley等研究发现，先天性II型5α
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还原酶缺 乏症患者的血清睾酮正常或轻度增高，但DHT合成减少，纯合子患者表现为假 两性畸形，伴有体毛减少、头发生长正常，无AGA发生。此外，秃发部位头皮 中睾酮、双氢睾酮、AR和5α
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还原酶的水平均高于非秃发部位(如枕部头皮) 或非秃发者的相同部位，因此可以解释AGA即使再严重也不会累及枕部毛发的 原因。此外，有报道称AGA患者血清T水平与正常人无明显差别，而血清DHT 水平则较正常人高，进一步证明了双氢睾酮与AGA发病的相关性。
[0005]AGA的病因及发病机制尚不明确，一般认为雄激素及其受体(AR)的表达 在本病的发生中起关键作用，而II型5α
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还原酶是其发病的重要因素。目前国内 经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的用于治疗男性AGA的药物主要是 非那雄胺片和米诺地尔溶液。非那雄胺是一种II型5α
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还原酶抑制剂，能够阻断 睾酮(Testosterone，T)转变为活性更强的双氢睾酮(DHT)从而减弱雄激素对 毛囊的抑制作用。米诺地尔的治疗机制尚不完全明确，可能包含了多条途径， 如开放细胞膜上ATP依赖的K
+
通道、影响雄激素受体(AR)活性及稳定性等。 目前二者虽广泛应用于临床，但均不能完全阻断病程进展，且都存在不同程度 的不良反应。
[0006]因此，探寻一种新的疗效更好、副作用更小的药物来治疗雄激素性脱发是 迫切需要的。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术第一方面提供了一种具有抑制AR活化的辅 助因子的筛选方法，包括以下步骤：步骤S1，利用头皮活检技术，搜集正常志 愿者，雄激素性脱发患者的头皮组织样本；步骤S2，检测不同AR辅助因子(c
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Jun, NF
‑
κB，SMAD3以及HIF
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1α)在正常志愿者以及雄激素性脱发患者头皮组织样 本中的表达；步骤S3，选择步骤S2中差异表达的AR辅助因子，初步确定为雄 激素性脱发相关的辅助因子。
[0008]进一步地，本专利技术确定的雄激素性脱发相关辅助因子为HIF
‑
1α。
[0009]进一步地，所述检测采用蛋白质印迹(Westernblotting)进行。
[0010]本专利技术第二方面提供了HIF
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1α抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应 用。
[0011]进一步地，所述HIF
‑
1α抑制剂可对雄激素性脱发有良好疗效。
[0012]进一步地，所述HIF
‑
1α抑制剂能够有效抑制HIF
‑
1α对AR辅助作用。
[0013]进一步地，所述抑制HIF
‑
1α对AR辅助作用表现为抑制选自Nmur1、Pcolce、 Fbln1、Prrx1、Vim、Tnfrsf1b、Fstl1中一种或多种基因的表达。
[0014]进一步地，所述HIF
‑
1α抑制剂选自LW6,2
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MeOE2,PX
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4782HCI, BAY87
‑
2243中的一种或多种。
[0015]本专利技术第三方面提供了HIF
‑
1α检测试剂在制备雄激素性脱发风险预测试剂 盒中的用途。
[0016]进一步地，所述HIF
‑
1α检测试剂包括用于HIF
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1α蛋白印迹检测的抗体、用 于免疫组化检测的抗体或用于定量PCR的引物和探针。
[0017]进一步地，所述HIF
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1α检测对象为受试者的头皮组织样本。
[0018]进一步地，所述HIF
‑
1α抑制剂选自LW6，2
‑
MeOE2，PX
‑
4782HCI， BAY87
‑
2243中的一种或多种。
[0019]本专利技术第四方面提供了一种雄激素性脱发小鼠模型的构建方法，其特征在 于，包括给雄性C57BL/6小鼠注射丙酸睾酮的步骤。
[0020]进一步的，所述注射的频率为每日。
[0021]本专利技术相对于现有技术具有的效果：
[0022]1)本专利技术通过对正常人和雄激素性脱发患者进行头皮活检，筛选出差异表达 的AR辅助因子HIF
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1α，通过该差异表达因子的检测可以预测雄激素性脱 发的发生风险。
[0023]2)本专利技术发现HIF
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1α抑制剂通过有效抑制HIF
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1α在雄激素性脱发小鼠模型 中，阻止相关基因(Nmur1、Pcolce、Fbln1、Prrx1、Vim、Tnfrsf1b、Fstl1) 的转录，使得相关基因的表达量发生改变，相关基因表达的降低会促进雄 激素性脱发模式小鼠的毛发生长，进而能够作为雄激素性脱发的一个治疗 药物。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.HIF
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1α抑制剂在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述HIF
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1α抑制剂能够有效抑制HIF
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1α对AR的辅助作用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制HIF
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1α对AR辅助作用表现为抑制选自Nmur1、Pcolce、Fbln1、Prrx1、Vim、Tnfrsf1b、Fstl1中一种或多种基因的表达。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述HIF
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1α抑制剂选自LW6，2
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MeOE2，PX
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4782HCI，BAY87
‑
2243中一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：王大鹏，
申请(专利权)人：苏州翊鹏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：