泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的应用制造技术

本发明专利技术提供了泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用。本发明专利技术发现泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂可以明显增加HR+HER2low乳腺癌细胞对ET加CDK4/6i治疗的敏感性，通过阻滞G1期抑HR+HER2low乳腺癌细胞的增殖，且明显抑制HR+HER2low人乳腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长和转移。说明泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂可使HR+HER2low乳腺癌患者在ET加CDK4/6i疗法中受益，可用于HR+HER2low乳腺癌患者的治疗。乳腺癌患者的治疗。乳腺癌患者的治疗。

【技术实现步骤摘要】
泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及泛TKI在治疗HR阳性HER2低表达乳腺癌的应用。

技术介绍

[0002]我国使用免疫组化(IHC)和荧光原位杂交技术(FISH)将乳腺癌中HER2的表达情况分为HER2
‑
和HER2+，其中HR+HER2
‑
乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。根据2018年ASCO/CAP指南，根据染色强度和完整细胞膜染色数的百分比，将HER2检测的IHC结果分为IHC 0、IHC 1+、IHC 2+和IHC 3+；其中IHC 0代表无染色或微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞小于等于10％；IHC 1+代表微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞大于10％；IHC 2+代表微弱至中度完整细胞膜染色，且染色肿瘤细胞大于10％；IHC 3+代表高度完整细胞膜染色，且染色肿瘤细胞大于10％。HER2+包括IHC 2+且FISH+及IHC 3+，HER2
‑
包括IHC 0或IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性。而根据IHC和FISH检测结果可将HER2
‑
进一步划分为HER2low和HER2
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0。HER2low定义为：IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性；HER2
‑
0定义为：IHC 0。临床数据表明，超过50％
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70％的HR+HER2
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患者呈现HER2low状态。与HR+HER2r/>‑
0乳腺癌患者相比，HR+HER2low乳腺癌患者表现出更大的肿瘤体积、更高的组织病理学分级和更高的Ki67表达，且更长出现腋窝淋巴结转移。
[0003]内分泌治疗(ET)+CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)是目前HR+HER2
‑
乳腺癌的一、二线标准治疗方案。但实际临床治疗中发现，部分HR+HER2
‑
乳腺癌患者会出现ET耐药和CDK4/6i敏感性降低，目前并不清楚具体的原因和解决的方案。

技术实现思路

[0004]基于此，本专利技术的目的在于提供泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂在治疗HR阳性HER2低表达(HR+HER2low)乳腺癌的应用。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案。
[0006]泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂(泛TKI)在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用，所述HER2low判断标准为
ⅰ
或
ⅱ
：
ⅰ
：IHC 1+；
ⅱ
：IHC 2+且FISH阴性。
[0007]在一些实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中的至少一种。
[0008]在一些优选的实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。
[0009]本专利技术还提供了药物组合物在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用，所述药物组合物包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂；所述HER2low判断标准为
ⅰ
或
ⅱ
：
ⅰ
：IHC 1+；
ⅱ
：IHC 2+且FISH阴性。
[0010]在一些实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中的至少一种。
[0011]在一些优选的实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。
[0012]在一些实施例中，所述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群。
[0013]在一些实施例中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。
[0014]本专利技术还提供了一种治疗HR+HER2low乳腺癌的药物，包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、雌激素受体拮抗剂和药物学上可接受的载体。
[0015]在一些实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中的至少一种；和/或，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼；和/或，所述雌激素受体拮抗剂选自氟维司群。
[0016]在一些优选的实施例中，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。
[0017]本专利技术发现对ET耐药和CDK4/6i敏感性降低的HR+HER2
‑
乳腺癌患者主要为HR+HER2low乳腺癌患者，并进一步经过研究发现泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂可以明显增加HR+HER2low乳腺癌细胞对ET加CDK4/6i治疗的敏感性，通过阻滞G1期抑HR+HER2low乳腺癌细胞的增殖，且明显抑制HR+HER2low人乳腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长和转移。说明泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂可使HR+HER2low乳腺癌患者在ET加CDK4/6i疗法中受益，可用于HR+HER2low乳腺癌患者的治疗。
附图说明
[0018]图1为ZR
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75
‑
1、T47D、BT474细胞中HER2的表达结果图。
[0019]图2为ET、CDK4/6i、奈拉替尼对ZR
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75
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1细胞增殖影响结果图。
[0020]图3为奈拉替尼加ET加CDK4/6i对ZR
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75
‑
1细胞增殖影响结果图。
[0021]图4为奈拉替尼加ET加CDK4/6i对ZR
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75
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1细胞周期影响结果图。
[0022]图5为奈拉替尼加ET加CDK4/6i抑制人乳腺癌异种移植小鼠肿瘤生长。
具体实施方式
[0023]本专利技术下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0024]除非另有定义，本专利技术所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本专利技术。
[0025]本专利技术的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
[0026]在本专利技术中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0027]下面结合具体实施例进行说明。以下实施例中使用的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂为奈拉替尼(Neratinib)，ET为氟维司群(Fulvestrant)，CDK4/6i为帕博西尼(Palbociclib)。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述HER2low判断标准为
ⅰ
或
ⅱ
：
ⅰ
：IHC 1+；
ⅱ
：IHC 2+且FISH阴性。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼和吡咯替尼中的至少一种。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼。4.药物组合物在制备治疗HR+HER2low乳腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂；所述HER2low判断标准为
ⅰ
或
ⅱ
：
ⅰ
：I...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈前军，黄萍，陈柳汕，戴燕，卢海，左谦，李华超，
申请(专利权)人：广东省中医院广州中医药大学第二附属医院，广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：