DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，主要涉及DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用。在一个实施方案中，所述DRD2抑制剂为氟奋乃静(Flu)及其药学上可接受的盐。剂为氟奋乃静(Flu)及其药学上可接受的盐。剂为氟奋乃静(Flu)及其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用
优先权申请
[0001]本申请要求2021年08月18日提交的中国专利技术专利申请【CN2021109490082】、名称为“DRD2抑制剂在治疗肝脏纤维化中的应用”的优先权，该优先权专利技术专利申请以引用方式全文并入。


[0002]本专利技术属于生物医药领域，主要涉及DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0003]纤维化(Fibrosis)可以发生于多种器官，是许多常见的慢性炎症性、免疫介导的代谢性疾病的最终病理结果以及这些疾病发病率和死亡率的主要原因。多种有害刺激(包括毒素、传染性病原体、自身免疫反应和机械应激)能够诱导纤维化细胞反应。纤维化会影响身体的所有组织，如果不加以控制，会导致器官衰竭和死亡。
[0004]纤维化是组织遭受损伤后，以保护组织器官的相对完整性的修复反应。为了响应组织损伤，源自多种来源的肌成纤维细胞(包括常驻成纤维细胞、间充质细胞、循环成纤维细胞以及其他细胞类型的转分化)可通过重塑细胞外环境来启动伤口愈合反应，以恢复组织完整性并促进实质细胞的替换。通常，当组织愈合时，这种促纤维化程序被关闭。然而，持续的损伤和损害会导致这一过程的失调，导致细胞外基质(ECM)蛋白(包括胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白)在病理上的过度沉积，并伴随着肌成纤维细胞活性的上调，造成巨噬细胞(和单核细胞)和免疫细胞浸润的慢性炎症环境。而这种“过度沉积”，虽然修复了损伤，但不具备器官实质细胞的结构和功能，反而会引起器官的纤维化和功能障碍。
[0005]肝脏拥有使受损的肝脏组织再生的独特能力。然而，慢性或过度的肝脏损伤经常引起功能障碍/失调的修复和明显的瘢痕反应，导致过度的瘢痕形成和纤维化。肝脏纤维化经常导致肝硬化和肝衰竭，且也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝病的病理学特征。肝脏纤维化涉及实质肝细胞和非实质细胞(NPCs)之间的动态相互作用，NPCs包括免疫细胞、肝星状细胞(HSCs)和肝窦内皮细胞(ECs)。肝脏再生和纤维化之间的平衡可能受肝脏微环境的“环境特异性(context
‑
specific)”机制调制。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用。
[0007]在一个实施方案中，所述DRD2抑制剂为氟奋乃静(Flu)及其药学上可接受的盐。
[0008]在一个实施方案中，所述肝脏纤维化有关的疾病由慢性肝脏损伤引起。
[0009]在一个实施方案中，所述肝脏纤维化有关的疾病包括非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、先天性肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性肝病、酒精性肝炎、病毒性肝
炎中的一种或多种。
[0010]在一个实施方案中，所述肝脏纤维化有关的疾病的症状包括肝脏巨噬细胞中Yes相关蛋白(YAP)水平增加。
[0011]在一个实施方案中，所述肝脏纤维化有关的疾病的症状包括以下分子中的一种或多种的水平增加：α
‑
平滑肌肌动蛋白(α
‑
SMA)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管细胞粘附因子1(VCAM
‑
1)、胶原Ⅰ、Yes相关蛋白(YAP)、磷酸化YAP、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肝脏羟脯氨酸。
[0012]在一个实施方案中，所述药物用于选择性靶向所述肝脏巨噬细胞中的所述Yes相关蛋白(YAP)通路。
[0013]在一个实施方案中，所述药物用于上调I型干扰素反应。
[0014]在一个实施方案中，所述药物用于减轻以下症状中的一种或多种：肝脏纤维化、肝脏损伤和肝内脂质沉积。
[0015]在一个实施方案中，所述药物用于促进肝细胞增殖和/或促进肝脏再生。
[0016]在一个实施方案中，所述药物用于逆转所述肝脏纤维化。
[0017]如本文所使用，“DRD2抑制剂”是指降低或消除多巴胺D2受体活性的物质。DRD2抑制剂可以是化合物，例如吩噻嗪类药物、氯氮平类药物。所述DRD2抑制剂可以是氟奋乃静(Fluphenazine，一种吩噻嗪类的哌嗪衍生物)及其药学上可接受的盐，例如盐酸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸盐、氟奋乃静癸酸盐等。所述DRD2抑制剂可以是多肽或蛋白质，例如靶向多巴胺D2受体的抗体。所述DRD2抑制剂还可以是能够降低或消除多巴胺D2受体表达的基因编辑工具。在本专利技术中，“DRD2抑制剂”和“DRD2拮抗剂”、“DRD2抑制”和“DRD2拮抗”表示相同含义。
[0018]如本文所使用，“慢性肝脏损伤”是指由感染、暴露于药物或有毒化合物、酒精、食物中的杂质、血液中正常物质的异常积累、自身免性疫过程、遗传缺陷或其他因素对肝脏造成的慢性受损。慢性肝脏损伤可能导致肝脏纤维化和肝硬化。
[0019]如本文所使用，“与肝脏纤维化有关的疾病”是指以慢性肝脏损伤和纤维化为特征的一类疾病。示例性的“与肝脏纤维化有关的疾病”包括自身免疫性肝炎、先天性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、胆汁淤积性肝病、酒精性肝炎、病毒性肝炎。
[0020]如本文所使用，“降低”、“减少”、“减轻”、“阻断”和“抑制”通常都意味着减少有统计学意义的量，例如，相对于参比水平减少在大约10％至大约100％之间的任意量。
[0021]如本文所使用，“增加”、“提高”、“增强”、“活化”、“上调”和“诱导”通常都意味着增加有统计学意义的量，例如，相对于参比水平增加在大约10％至大约100％之间的任意量或相对于参比水平大约2倍及以上的增加。
[0022]如本文所使用，“肝脏再生”是肝脏受损或被部分切除后，肝脏中剩余的肝细胞通过增殖生长出与受损或切除前形态和/或功能上相同的结构的修复过程。
[0023]如本文所使用，“促进”是指所描述对象在既有水平的进一步提高，所述既有水平包括数量水平、表达水平、功能水平、能力水平中的一种或多种。
[0024]如本文所使用，“逆转纤维化”是指将呈纤维化状态的器官向再生方向转变，包括降低纤维化的水平、降低纤维化引起的症状的严重程度、增强再生能力等。
附图说明
[0025]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0026]图1示出了在人类肝硬化肝脏和小鼠纤维化肝脏的巨噬细胞中，YAP水平增加；
[0027]图2示出了髓系特异性YAP的删除，通过刺激I型干扰素信号减轻肝脏纤维化；
[0028]图3示出了scRNA
‑
Seq分析确定CCl4诱导的慢性损伤后，由YAP的髓系特异性删除引起的变化的细胞群；
[0029]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.DRD2抑制剂在制备治疗与肝脏纤维化有关的疾病的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述DRD2抑制剂为氟奋乃静(Flu)及其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化有关的疾病由慢性肝脏损伤引起，包括非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、先天性肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性肝病、酒精性肝炎、病毒性肝炎中的一种或多种。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化有关的疾病的症状包括肝脏巨噬细胞中Yes相关蛋白(YAP)水平增加。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化有关的疾病的症状包括以下分子中的一种或多种的水平增加：α
‑
平滑肌肌动蛋白(α
‑
SMA)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管细胞粘附因子1(VCAM...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁楅森，曹中炜，卿杰，任亚锋，
申请(专利权)人：四川大学华西第二医院，
类型：发明
国别省市：