一种生长抑素杂质的控制方法技术

本发明专利技术提出了一种化合物，其为式(I)或式(II)所示的化合物或式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药。通过采用高效液相色谱对待测样品进行检测，以及基于检测结果，确定所述化合物的含量，能够作为生长抑素制剂在贮存过程中新的质控指标作为生长抑素制剂在贮存过程中新的质控指标作为生长抑素制剂在贮存过程中新的质控指标

【技术实现步骤摘要】
一种生长抑素杂质的控制方法


[0001]本专利技术涉及分析
，具体地，本专利技术涉及一种生长抑素杂质的控制方法。

技术介绍

[0002]目前，临床上使用的生长抑素制剂主要采用冷冻干燥法制备而来，采用的包装形式为中性硼硅玻璃瓶及丁基橡胶塞。
[0003]现有技术中中国药典(2020版)、BP、EP均收录了生长抑素有关物质检测方法。CN113702560B提供了一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法，能准确检测出生长抑素中半胱氨酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸的错接肽和缺失肽杂质的含量，但无法检测其它杂质的含量。
[0004]因此，分析检测生长抑素制剂杂质的方法仍有待研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。
[0006]专利技术人发现在生长抑素制剂保存的过程中，来源于丁基橡胶塞中的丙酮会逐渐挥发，与制剂中的生长抑素反应，生成一定量的新的化合物，即丙酮加合物。现有技术方案无法对生长抑素中的丙酮加合物进行检测。因此，本专利技术提供了一种检测手段，可以实现在出厂放行及上市后产品中丙酮加合物的检测及监控。同时也为药物的包装材料选择提供一定的指导意见。
[0007]为此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式(I)或式(II)所示的化合物或式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药，
[0008][0009][0010]需要说明得是，结构式(I)或式(II)中的“Cys
‑
Cys”之间的化学键指的是两个不同位点Cys的巯基(
‑
SH)被氧化形成的二硫键S
‑
S，而其它每两个相邻氨基酸之间的化合键为
酰胺键
‑
CO
‑
NH
‑
。专利技术人发现在生长抑素制剂保存的过程中，来源于丁基橡胶塞中的丙酮会逐渐挥发，会与制剂中的生长抑素反应，生成一定量的丙酮加合物，经鉴定，该化合物为上述式(I)或式(II)所示化合物。专利技术人发现，上述化合物的产生会影响生长抑素制剂的质量和安全性，因此，在生长抑素制剂保存过程中，监测上述丙酮加合物的含量，对生长抑素制剂的质量控制和监测具有重要意义。
[0011]在本专利技术的另一个方面，本专利技术提出了一种检测前面所述的化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括利用高效液相色谱对待测样品进行检测；以及基于检测结果，确定所述化合物的含量。由此，可以将生长抑素及其制剂中有关化合物在同一色谱条件下进行快速高效的分离，可有效控制生长抑素的质量。该检测方法灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制产品的质量。
[0012]根据本专利技术的实施例，所述检测前面所述的化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0013]根据本专利技术的实施例，所述高效液相色谱的流动相A和B分别为磷酸钠盐的水溶液与乙腈的混合溶液，所述磷酸钠盐的水溶液为磷酸二氢钠、辛烷磺酸钠、高氯酸钠的混合溶液。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述流动相A中，所述磷酸钠盐的水溶液与乙腈的体积比为70:30，在所述流动相B中，磷酸钠盐的水溶液与乙腈的体积比为50:50。选用此作为流动相，可以进一步提高分离效率。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述磷酸钠盐的水溶液包括：5～15mM辛烷磺酸钠、30～100mM高氯酸钠和10～25mM磷酸二氢钠。由此，对待测样品中式(I)或式(II)所示化合物的检测准确度更高。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述磷酸钠盐的水溶液的pH值为5.6～6.0，优选为5.8。由此，可以进一步改善主峰与杂质峰之间的分离度，降低主峰的拖尾因子，提高主峰的理论塔板数。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述高效液相色谱的色谱柱的柱长为150mm，色谱柱的直径为4.6mm，色谱填料粒径为3μm。
[0018]根据本专利技术的实施例，所述色谱柱为Shimsen Ankylo C18。该色谱柱能够在保证良好分离效果的前提下，可提供适中的疏水作用力，分离效率更高。
[0019]根据本专利技术的实施例，所述高效液相色谱采用梯度洗脱。该方式能够提高分离能力，使得到的分离效果更佳，峰形更好。
[0020]根据本专利技术的实施例，所述梯度洗脱方式如下所述：
[0021]时间(分)流动相A(％)流动相B(％)0100050928801288851288861000951000。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述待测样品为生长抑素，所述生长抑素预先与丁基橡胶塞接触。
[0023]需要说明的是，所述“接触”可以为直接接触，即生长抑素预先与丁基橡胶塞直接接触，使生长抑素与丁基橡胶塞中的化学物质直接发生反应；也可以为间接接触，即丁基橡胶塞中的化学物质挥发与生长抑素接触发生反应。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述待测样品预先溶于水中。
[0025]根据本专利技术的实施例，所述高效液相色谱进一步采用如下条件：进样量为30～50μL，优选为40μL。
[0026]根据本专利技术的实施例，检测波长为215～225nm，优选为220nm。由此，可以显著提高高效液相色谱的检测灵敏度。
[0027]根据本专利技术的实施例，所述流动相的流速为0.8～1.2mL/min，优选为1.0mL/min。由此，可以进一步提高分离度。
[0028]根据本专利技术的实施例，所述色谱柱的柱温为20～30℃，优选为25℃。由此，可以显著改善相邻色谱峰之间的分离度。
[0029]在本专利技术的又一个方面，本专利技术提出了一种分离前面所述的化合物的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括采用前面所述的方法对待测样品进行处理；在所述化合物对应峰出现时，收集流出液，以便获得所述化合物。采用此方法，能够将生长抑素制剂中的化合物较好的分离出来，确定该化合物的含量，从而判断生长抑素制剂的质量是否合格。
[0030]根据本专利技术的实施例，所述化合物对应峰的出峰时间为30～31min。
[0031]在本专利技术的又一个方面，本专利技术提出了前面所述的化合物在生长抑素制剂产品质控中的用途。通过监测所述化合物在生长抑素制剂产品中的含量能够有效控制生长抑素制剂产品的质量。
[0032]根据本专利技术的实施例，前面所述的化合物在生长抑素制剂产品中质量浓度不高于0.5％，是所述生长抑素制剂产品质量合格的指示。
[0033]本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
附图说明
[0034]本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
[0035]图1是根据本专利技术实施例的分离色谱图；
[0036]图2是根据本专利技术实施例的流出液的一级质谱图；
[0037]图3是根据本专利技术实施例的流出液的二级质谱图。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)或式(II)所示的化合物或式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、药学上可接受的盐或它的前药，2.一种检测权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，利用高效液相色谱对待测样品进行检测；以及基于检测结果，确定所述化合物的含量；所述高效液相色谱的流动相A和B分别为磷酸钠盐的水溶液与乙腈的混合溶液，所述磷酸钠盐的水溶液为磷酸二氢钠、辛烷磺酸钠、高氯酸钠的混合溶液。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流动相A中，所述磷酸钠盐的水溶液与乙腈的体积比为70:30，在所述流动相B中，磷酸钠盐的水溶液与乙腈的体积比为50:50。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述磷酸钠盐的水溶液包括：5～15mM辛烷磺酸钠、30～100mM高氯酸钠和10～25mM磷酸二氢钠；任选地，所述磷酸钠盐的水溶液的pH值为5.6～6.0，优选为5.8。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱柱的柱长为150mm，色谱柱的直径为4.6mm，色谱填料的粒径为3μm；任选地，所述色谱柱为Shimsen Ankylo C18。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊，巫亦纯，
申请(专利权)人：深圳新声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：