一种响应性小分子肽、纳米载药载体及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种响应性小分子肽、纳米载药载体及应用，属于小分子肽药物递送平台的设计以及制备技术领域。该响应性小分子肽具有谷胱甘肽响应性，可作为纳米载药载体。本发明专利技术的响应性小分子肽可特异性的响应肿瘤细胞中表达上调的谷胱甘肽；从原料选取方面，所述的响应性小分子肽在室温下于Hepes缓冲液中载药后自组装形成球形纳米颗粒，其中含有响应性敏感基团，可在谷胱甘肽诱导下由球形纳米颗粒转化为纳米纤维，同时形成自支撑水凝胶，释放出核心包载的模型药物；可延长药物的滞留时间，降低药物毒副作用，提高药物利用率。提高药物利用率。提高药物利用率。

【技术实现步骤摘要】
一种响应性小分子肽、纳米载药载体及应用


[0001]属于小分子肽药物递送平台的设计以及制备
，具体涉及一种响应性小分子肽、纳米载药载体及应用。

技术介绍

[0002]基于具有增强的通透性和保留（EPR）效应的药物载体具有被动靶向效应。此外，RGD肽特异性结合整合素αVβ6，可作为肿瘤主动靶向药物递送策略。靶向设计可以帮助药物靶向肿瘤细胞。然而，多药耐药蛋白如P
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糖蛋白（P
‑
gp）可以通过反向浓度梯度将药物泵出细胞，减少化疗药物的瘤内积累。P
‑
gp底物的常见药物包括DOX。由于肿瘤细胞代谢异常，肿瘤细胞胞内微环境中谷胱甘肽（GSH）的浓度为2
‑
10mmol/L，至少是正常细胞的4倍，因此将二硫键引入药物载体并利用肿瘤细胞中GSH的高表达，有望诱导肽纳米载体形貌转变，并改善药物在肿瘤细胞中的保留时间。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了一种响应性小分子肽、纳米载药载体及应用，该响应性小分子肽可作为纳米载药载体，延长包载药物在肿瘤细胞内的滞留时间。
[0004]本专利技术目的是由以下技术方案实现的：一种响应性小分子肽，该响应性小分子肽具有谷胱甘肽响应性，可作为纳米载药载体，结构式为：。
[0005]本专利技术目的还可以由以下技术方案实现：一种响应性小分子肽作为纳米载药载体的应用，所述响应性小分子肽为可作为纳米载药载体的谷胱甘肽响应性小分子肽，所述响应性小分子肽载药后在Hepes缓冲溶液中
自组装形成球形纳米粒，用以包载抗肿瘤药物。
[0006]本专利技术目的还可以由以下技术方案实现：一种纳米载药载体，该纳米载药载体包含可作为纳米载药载体的谷胱甘肽响应性小分子肽。
[0007]优选的，所述纳米载药载体响应于肿瘤细胞中的谷胱甘肽，自组装形貌转变为纳米纤维，形成自支撑水凝胶，延长肿瘤细胞内药物滞留时间；所述谷胱甘肽的浓度为2
‑
10mmol/L。
[0008]本专利技术目的还可以由以下技术方案实现：一种纳米载药载体的制备方法，该方法包括如下步骤：将谷胱甘肽响应性小分子肽与抗肿瘤药物共同加入到Hepes缓冲液中，谷胱甘肽响应性小分子肽自组装形成载药球状纳米粒。
[0009]优选的，所述Hepes缓冲液的pH为7.4，谷胱甘肽响应性小分子肽的浓度为4
‑
20mg/mL。
[0010]优选的，所述谷胱甘肽响应性小分子肽的浓度为10mg/mL。
[0011]优选的，纳米载药载体的制备方法，包括以下步骤：向浓度为4
‑
20mg/mL的谷胱甘肽响应性小分子肽溶液中，按质量比加入1/5的抗肿瘤药物DOX后，震荡混匀，室温静置24h后，得纳米载药载体。
[0012]在这项工作中，我们构建了一种经RGD修饰的肽药物递送载体，用于药物纳米载体靶向肿瘤细胞，帮助将包封的抗肿瘤药物释放到肿瘤细胞中。在肿瘤细胞中高度表达的GSH的存在下，纳米药物递送系统从响应性小分子肽溶液状态转变为响应性小分子肽水凝胶，从而延长包封药物的细胞内滞留时间并减少药物流出，增强化疗药物治疗效果，减少药物对正常细胞的毒副作用。
[0013]有益效果第一：所述谷胱甘肽响应性小分子肽采用固相合成技术，该技术具有产率高，中间产物少，操作简单等优点；第二：谷胱甘肽响应性小分子肽载药后可于室温下自组装形成球形纳米颗粒，球形纳米颗粒性质稳定，可长期储存；第三：药物针对性递送平台中含有GSH敏感基团，利用纳米颗粒所具有的EPR效应，利用RGD肽的选择性靶向作用，增强肿瘤组织的药物摄入；第四：响应性小分子肽纳米载药载体在肿瘤细胞表达上调的GSH的诱导下，转化为纳米纤维，响应性小分子肽溶液转化为响应性小分子肽水凝胶，可延长包载药物的瘤内滞留时间。
[0014]本专利技术所述的药物针对性递送载体与现有技术的最大区别是：可特异性的响应肿瘤组织中表达上调的GSH；原料选取方便，所述的响应性小分子肽载药后在室温下于Hepes缓冲液中自组装形成性质稳定的球形纳米颗粒；其含有特异性响应的GSH敏感基团，在肿瘤细胞表达上调的GSH的诱导下，可由球形纳米颗粒转化为纳米纤维，释响应性小分子肽溶液转化为自支撑水凝胶，同时形成释放出核心包载的模型药物；可延长药物的滞留时间，降低药物毒副作用，提高药物利用率。
附图说明
[0015]图1为响应性小分子肽的结构式；
图2是响应性小分子肽的RP
‑
HPLC色谱图；图3是响应性小分子肽（4mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后的光学照片图；图4是响应性小分子肽（10mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后的光学照片图；图5是响应性小分子肽（20mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后的光学照片图；图6是响应性小分子肽（4mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图，刻度尺为100nm；图7是响应性小分子肽（10mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图，刻度尺为100nm；图8是响应性小分子肽（20mg/mL）在Hepes溶液（pH为7.4）中包载抗肿瘤模型药物DOX后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图，刻度尺为100nm；图9是载药（DOX）响应性小分子肽（4mg/mL）在加入GSH（2mmol/L）后的光学照片图；图10是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）后的光学照片图；图11是载药（DOX）响应性小分子肽（20mg/mL）在加入GSH（10mmol/L）后的光学照片图；图12是载药（DOX）响应性小分子肽（4mg/mL）在加入GSH（2mmol/L）后的自组装形貌，刻度尺为100nm；图13是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）后的自组装形貌，刻度尺为100nm；图14是载药（DOX）响应性小分子肽（20mg/mL）在加入GSH（10mmol/L）后的自组装形貌，刻度尺为100nm；图15是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）前的粒径；图16是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）后的粒径；图17是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）后形成水凝胶的流变学分析；图18是载药（DOX）响应性小分子肽（10mg/mL）在加入GSH（5mmol/L）后的药物释放行为；图19是使用流式细胞仪检测DOX、DOX/肽在肿瘤细胞内的摄入情况；图20是使用激光共聚焦显微镜检测DOX、DOX/肽在肿瘤细胞内的滞留情况图。
具体实施方式
[0016]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明，但并不是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种响应性小分子肽，其特征在于，该响应性小分子肽具有谷胱甘肽响应性，可作为纳米载药载体，结构式为：。2.一种响应性小分子肽作为纳米载药载体的应用，其特征在于，所述响应性小分子肽为权利要求1所述的可作为纳米载药载体的谷胱甘肽响应性小分子肽，所述响应性小分子肽载药后在Hepes缓冲溶液中自组装形成球形纳米粒，用以包载抗肿瘤药物。3.一种纳米载药载体，其特征在于，该纳米载药载体包含权利要求1所述的可作为纳米载药载体的谷胱甘肽响应性小分子肽。4.根据权利要求3所述的纳米载药载体，其特征在于，所述纳米载药载体响应于肿瘤细胞中的谷胱甘肽，自组装形貌转变为纳米纤维，形成自支撑水凝胶，延长肿瘤细胞内药物滞留时间；所述谷胱甘肽的浓度为2
‑
10 mmol/L。5.一种纳米载药载体的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：白靖琨，王京晔，罗炜，龚中英，李宏杰，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：