一种抗骨质疏松药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗骨质疏松药物组合物及其应用，所述组合物以总量100％计，由如下质量占比的原料组成：反式肉桂醛1

【技术实现步骤摘要】
一种抗骨质疏松药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗骨质疏松药物组合物及其制备方法，以及该中药组合物在治疗骨质疏松症上的应用。

技术介绍

[0002]骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种全身性骨骼疾病，其明显特征表现为骨密度降低和骨质量下降(微结构改变)，从而导致骨强度降低，使得人体的骨微结构易遭到破坏，骨骼脆性增加。骨质疏松已严重影响个体生活水平和质量。预计到2050年，我国骨质疏松性患者人数将超过599万，相应医疗支出高达1745亿元，因此，防治骨质疏松症是当下重要的健康课题。
[0003]总所周知，人骨骼长期处于一种动态平衡，这一生理过程主要包括由成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收，正常生理情况下骨形成与骨吸收处于动态平衡，当破骨细胞吸收和成骨细胞的骨形成之间的精确平衡被打破，即骨吸收增加，骨形成减少，骨完整性无法得以维持，从而引发骨质疏松。因此，促成骨细胞功能和/或抑制破骨细胞功能的药物成为研究热点。
[0004]目前常用于治疗骨质疏松症的药物，主要为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿化物等西药，但传统西药的治疗方法存在一定的局限性和不良反应，包括胃肠道不良反应、损伤肾功能、静脉血栓等，造成对OP的治疗往往难以达到满意的效果。如前所述，现有治疗骨质疏松的药物主要分为3大类：
①
抑制破骨细胞活性的药物(即骨吸收抑制剂)，主要有：雌激素、降钙素、双膦酸盐、异丙氧黄酮、选择性雌激素受体调节剂等，
②
促进成骨细胞生成的药物(即骨形成促进剂)，主要有：氯化物、甲状旁腺激素、蛋白合成激素；
③
促进骨化的药物(即骨矿化物)，主要有钙剂和维生素D及其衍生物等。专利CN102145106A的说明书第3段也指出：目前临床上治疗骨质疏松症的手段多以化药治疗为主，但若长期给药易引起神经系统、消化系统等一系列不良反应，一定程度上还会损害肝脏等脏器，例如：雌激素替代疗法可增加乳癌的危险性，氟化物可引起骨脆性增加
……
等等。
[0005]中医理论强调治病求本，即从整体观上分析疾病的病因和病机，认为OP属于“骨蚀”、“骨萎”、“骨痹”等范畴，认为“肾主骨，生髓”、“肾藏精，精生髓，髓养骨”，若肾精亏虚不能生髓，髓枯则骨枯，日久发为本病。因此，“肾藏精，主骨生髓”是中医防治OP的理论基础。“肾藏精”的科学内涵主要或部分体现为MSCs及微环境的调和状态，且补肾中药能同时激活MSCs和发挥微环境调节的作用，由此提出“肾虚”即表现为“肾藏精，精生髓”的功能低下，在细胞及分子层面体现在MSCs增殖、分化等功能及其微环境稳态的变化。OP的根本病机为“肾虚”，极有可能是肾虚导致MSCs增殖能力下降及成骨异常分化，进而导致骨吸收加速，骨量减少，微观结构破坏，骨脆性升高。而补肾调髓中药之所以能有效干预PMOP，可能与通过调控内源性MSCs的增殖和成骨分化有关。
[0006]本案申请人的课题组团队，近十年内针对抗骨质疏松症的中药组合物开发，积累的科研成果具体如下：
[0007]专利号ZL201110086501.2的中国专利技术专利公开了一种治疗骨质疏松症的中药组合物，包括如下质量配比的组分：熟地5
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8份，杜仲2
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5份，附子5
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8份，枸杞2
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5份，肉桂3
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5份，山茱萸1
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3份，桃仁3
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5份，红花1
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3份，山药2
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5份，甘草3
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5份；此外，还公开了采用醇水双提法制备含有上述组分的中药颗粒剂——补肾活血方。该颗粒剂能够有效提高大鼠骨密度、骨强度，通过降低尿脱氧吡啶酚(DPD)的含量、尿脱氧吡啶酚/尿肌酐水平，以及降低整合素αvβ3在破骨细胞上的表达，来抑制骨吸收速率，进而发挥治疗骨质疏松症的药效。然而，该专利技术方案的不足之处在于：补肾活血方萃取物得率低，仅2.3％，且肉桂中其他有效成分在长时间加热过程中容易损失，影响疗效。
[0008]在ZL201110086501.2的研究基础上，课题组团队进一步优化提取工艺以改善原补肾活血方萃取物得率低(仅2.3％)的技术缺陷，于专利号为ZL201310233904.4的中国专利技术专利中公开了一种新的补肾活血方萃取物的制备方法：即采用超临界流体萃取技术从上述补肾活血方中抽提得到脂溶性成分。该专利的实施例1制得了两种含脂溶性成分的中药萃取物SFEⅠ(澄黄色透明油状液体，得率5.1％)、SFEⅡ(棕色浸膏状半固体，得率9.5％)，均含有不同用量的桂皮醛、亚油酸和油酸成分，相比于ZL201110086501.2而言得率更高；此外，从该专利的实施例9、10、11中可知，专利ZL201310233904.4制得的中药萃取物SFEⅠ、SFEⅡ，其促进成骨细胞活性的作用均显著强于专利ZL201110086501.2获得的中药提取物。然而，该专利技术方案的不足之处在于：鉴于补肾活血方中的药效物质基础不明确，无法准确控制提取物的质量，造成抗骨质疏松疗效不稳定，限制了其进一步的临床应用与开发。
[0009]亦因此，课题组团队考虑在前期研究的基础上，进一步探究补肾活血方中的有效组分，再开展衍生性研究筛选出适宜的药效物质组分，并籍此构思开发出一种补肾活血方的改良型药物组合物：由含反式肉桂醛等挥发性物质、含亚油酸等高级脂肪酸以及γ
‑
谷甾醇按一定比例组合而成。
[0010]需要说明的是，课题组团队检索了涉及有效组分肉桂醛、亚油酸、谷甾醇的相关文献，发现：
[0011]虽然文献报道肉桂醛可通过提升去卵巢诱导的骨质疏松大鼠模型的骨密度和骨量起到抗骨质疏松的效果(杜秀藩,黄弘轩,熊小龙,曾维鹏,黄晖,王广积,沈宁江,林坚平.肉桂醛对去卵巢诱导的骨质疏松大鼠模型骨密度和骨量的保护作用[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(9):1217
‑
1220.)，但也有学者在细胞学研究中发现高浓度(128mg/ml)的肉桂醛对成骨细胞可产生抑制作用(邵培.桂皮醛对成骨细胞的增殖及其碱性磷酸酶活性的影响[D].四川大学,2007.)，提示单用肉桂醛作为药物治疗骨质疏松存在局限性。
[0012]谷甾醇可通过提高SD大鼠成骨细胞OPG/ODF比值和刺激卵巢颗粒细胞分化E2，从而促进和加强成骨作用，但是起效剂量达到2.5g/kg动物体重(曾莉萍,徐贤柱,饶华,王曼莹,蔡险峰,饶毅.杜仲叶β
‑
谷甾醇对成骨细胞和卵巢颗粒细胞的影响[J].时珍国医国药,2012,23(5):1051
‑
1053.)，提示单用谷甾醇成药性较差。
[0013]有动物实验研究发现高级脂肪酸可以通过减少骨髓脂肪组织扩张和减少骨质流失发挥抗骨质疏松作用；细胞实验研究也表明成骨细胞需要分解代谢外源性不饱和脂肪酸获取生长必需的营养物质与能量(Kelly,O.J.,G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于：以总量100％计，由如下质量占比的原料组成：反式肉桂醛1
‑
60％、α
‑
衣兰油烯1
‑
10％、γ
‑
谷甾醇1
‑
40％、顺
‑
菖蒲烯1
‑
20％、十六烷酸1
‑
20％、顺
‑9‑
十八烯酸1
‑
30％、亚油酸5
‑
30％、亚麻酸5
‑
30％。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：以总量100％计，由如下质量占比的原料组成：反式肉桂醛20
‑
55％、α
‑
衣兰油烯4
‑
10％、γ
‑
谷甾醇8
‑
40％、顺
‑
菖蒲烯4
‑
15％、十六烷酸4
‑
15％、顺
‑9‑
十八烯酸5
‑
30％、亚油酸5
‑
25％、亚麻酸5
‑
25％。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：以总量100％计，由如下质量占比的原料组成：反式肉桂醛45
‑
55％、α
‑
衣兰油烯2
‑
5％、γ
‑
谷甾醇8
‑
10％、顺
‑
菖蒲烯5
‑
8％、十六烷酸5
‑
10％、顺
‑9‑
十八烯酸8
‑
15％、亚油酸8
‑
15％、亚麻酸5
‑
10％。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：以总量100％计，由如下质量占比的的原料组成：反式肉桂醛50％、α
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衣兰油烯4％、γ
‑
谷甾醇8％、顺
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菖蒲烯5％、十六烷酸5％、顺
‑9‑
十八烯酸10％、亚油酸10％、亚麻酸8％。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：以总量100％计，由如下质量占比的的原料组...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷满仓，赵山，陈凯迪，金红婷，童培建，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：