一种新的式I化合物及其制备方法和其用途技术

本发明专利技术提供了一种新的式I化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，并将其用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，保障临床用药的有效性和安全性，

【技术实现步骤摘要】
一种新的式I化合物及其制备方法和其用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新的式I化合物及其制备方法和其用途。

技术介绍

[0002]盐酸哌罗匹隆(N
‑
{4
‑
[4
‑
(1,2
‑
苯并异噻唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌嗪]丁基}环己
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺盐酸盐二水合物)为非典型抗精神病药，通过影响多巴胺代谢途径和阻断多巴胺
‑
2、5
‑
HT2受体而发挥治疗作用，临床广泛将其用于治疗精神分裂症。与氟哌啶醇相比，盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应，具有更好地选择性和临床用药安全性。
[0003]杂质的研究及控制是药品开发中风险控制的重要环节、药品安全性保障的关键要素，也是药品质量控制的核心内容之一，它贯穿于整个药品研究的始终。药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。
[0004]在制备盐酸哌罗匹隆过程中，不可避免会产生较多的杂质，为了提升盐酸哌罗匹隆的质量，需充分研究其制备中存在的高风险的工艺杂质和降解杂质以及残留量超过药品控制限度的关键杂质，并将其控制在安全限度范围内，实现药品质量可控，保障药品的有效性和安全性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0006][0007]本专利技术优选的技术方案，所述药学上可接受的盐为其酸加成盐。
[0008]本专利技术优选的技术方案，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种。
[0009]本专利技术优选的技术方案，所述有机酸选自甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的任一种或其组合。
[0010]本专利技术优选的技术方案，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0012]1)将化合物Ⅱ和二甲胺置于溶剂中，在有机含氮化合物存在和搅拌条件下发生反应，将反应液减压浓缩至干，制得化合物Ⅲ，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、哌啶、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种或其组合；
[0013][0014]2)将化合物Ⅲ与化合物IV置于溶剂中，在有机含氮化合物和缩合剂存在条件下，搅拌，发生反应，将反应液加水萃取，在收集的有机相中加入干燥剂，干燥，过滤，滤液减压浓缩至除尽有机相，制得式I化合物，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、哌啶、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种或其组合，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂中的任一种或其组合，
[0015][0016]本专利技术优选的技术方案，步骤1)中，化合物Ⅱ与二甲胺的摩尔比为1:1
‑
40，优选为1:15
‑
30。
[0017]本专利技术优选的技术方案，步骤1)中，化合物Ⅱ与有机碱的摩尔比为1:0.01
‑
0.5，优选为1:0.05
‑
0.2。
[0018]本专利技术优选的技术方案，步骤1)中，溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为5
‑
25:1mL/g，优选为10
‑
20:1mL/g。
[0019]本专利技术优选的技术方案，步骤1)的反应温度为
‑
5℃
‑
10℃，优选为0℃
‑
5℃。
[0020]本专利技术优选的技术方案，步骤1)的反应时间为2
‑
24h，优选为5
‑
10h。
[0021]本专利技术优选的技术方案，所述酰胺类溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺中的任一种或其组合。
[0022]本专利技术优选的技术方案，所述腈类溶剂选自乙腈。
[0023]本专利技术优选的技术方案，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或其组合。
[0024]本专利技术优选的技术方案，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基叔丁基醚中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术优选的技术方案，所述芳香烃类溶剂为甲苯。
[0026]本专利技术优选的技术方案，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中的任一种或其组合。
[0027]本专利技术优选的技术方案，所述鎓盐类缩合剂选自2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O
‑
(1H
‑6‑
氯苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)的任一种或其组合。
[0028]本专利技术优选的技术方案，步骤2)中，溶剂与化合物Ⅲ的体积质量比为1
‑
15:1mL/g，优选为5
‑
10:1mL/g。
[0029]本专利技术优选的技术方案，步骤2)中，化合物Ⅲ与化合物IV的摩尔比为1:0.5
‑
2，优
选为1:1.0
‑
1.2。
[0030]本专利技术优选的技术方案，步骤2)中，化合物Ⅲ与有机碱的摩尔比为1:1.5
‑
6，优选为1:2.4
‑
4。
[0031]本专利技术优选的技术方案，步骤2)中，所述化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比为1:0.5
‑
2，优选为1:1.0
‑
1.3。
[0032]本专利技术优选的技术方案，步骤2)的反应温度为10℃
‑
30℃，优选为15
‑
20℃。
[0033]本专利技术优选的技术方案，步骤2)的反应时间为2
‑
24h，优选为5
‑
15h。
[0034]本专利技术优选的技术方案，将步骤2)制得的式I化合物经制备液相色谱分离纯化，制得式I化合物纯化品。
[0035]本专利技术优选的技术方案，所述制备液相色本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：1)将化合物Ⅱ和二甲胺置于溶剂中，在有机含氮化合物存在和搅拌条件下发生反应，将反应液减压浓缩至干，制得化合物Ⅲ，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、哌啶、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种或其组合；2)将化合物Ⅲ与化合物IV置于溶剂中，在有机含氮化合物和缩合剂存在条件下，搅拌，发生反应，将反应液加水萃取，在收集的有机相中加入干燥剂，干燥，过滤，滤液减压浓缩至除尽有机相，制得式I化合物，其中，所述溶剂选自酰胺类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂中的任一种或其组合，所述有机含氮化合物选自吡啶、哌啶、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶中的任一种或其组合，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂中的任一种或其组合，3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将步骤2)制得的式I化合物经制备液相色谱分离纯化，制得式I化合物纯化品。4.如权利要求2
‑
3任一项所述的方法，其特征在于，所述制备液相色谱中的色谱柱为GL6000静态轴向压缩柱，检测波长为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘小蜂，彭秀明，王恩兵，傅霖，陈刚，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：