AAK1抑制剂制造技术

本发明专利技术提出了AAK1抑制剂，具体地，本发明专利技术提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途。以及其在制备药物中的用途。以及其在制备药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
AAK1抑制剂


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体的，本专利技术涉及AAK1抑制剂及其应用，更具体的，本专利技术涉及一种吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]接头蛋白相关激酶1(AP2 associated kinase 1,AAK1)，又称AP
‑
2相关激酶1，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于Ark1/Prk1家族成员。AAK1的前体mRNA可产生不同的剪接变体，表达960个氨基酸的长型AAK1和863个氨基酸的短型AAK1，其中长型AAK1在脑和心脏组织中高表达。AKK1的C端包含网格蛋白结合结构域(CBD1和CBD2)，可与网格蛋白相互作用，刺激AAK1的激酶活性(Henderson et al.,Mol Biol Cell,2007)。AAK1可通过与AP
‑
2接头蛋白复合体结合，调控网格蛋白介导的内吞过程。网格蛋白介导的内吞，是将细胞表面的蛋白转移到内体或溶酶体进行再循环或降解的主要途径(Traub,Nat Rev Mol Cell Biol,2009)。AP
‑
2复合体是网格蛋白的衔接因子，由四种蛋白质组成，包括α亚基、β2亚基、μ2亚基和σ2亚基。其中μ2亚基，又称AP2M1，定位于AP
‑
2复合体的核心部分，介导被转运体(cargo)与网格蛋白包被小窝的相互作用。AP2M1的C端与被转运体胞质端基于酪氨酸的内吞分选基序结合，帮助被转运体募集到网格蛋白包被小窝(Royle et al.,J Biol Chem,2002)。而AAK1可磷酸化AP2M1的苏氨酸156，诱导其构象产生变化，促进AP2M1与基序的结合，从而增强内吞作用(Jackson et al.,J Cell Biol,2003)。
[0003]研究表明，AAK1基因敲除的小鼠，在福尔马林模型的II期时相中对持续性疼痛的反应显著降低，显著减轻SNL(脊神经结扎)引起的机械痛觉超敏。AAK1小分子抑制剂LP
‑
935509，可显著减轻福尔马林小鼠模型的II期时相中的疼痛反应、小鼠SNL引起的机械痛觉超敏、小鼠CCI(坐骨神经结扎)模型和链脲霉素诱导小鼠糖尿病神经病变模型中的疼痛反应(Kostich et al.,J Pharmacol Exp Ther,2016)。这些研究结果表明，抑制AAK1的活性可能对疼痛具有潜在的治疗作用。
[0004]一项meta分析的结果显示，AAK1基因在家族性帕金森病例的全基因组关联研究(GWAS)中被鉴定为可能的帕金森病易感基因(Latourelle et al.,BMC Med Genet,2009)。这些研究进展表明，抑制AAK1的活性可能对精神分裂症(schizophrenia)、认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson's disease)、双相情感障碍(bipolardisorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer
’
sdisease)等疾病具有潜在疗效。
[0005]病毒进入细胞有内吞和膜融合等多种方式，大多数病毒以内吞作为主要的进入方式，其中由网格蛋白介导的为主要内吞途径。水疱性口炎病毒(VSV)，流感病毒(IAV)，刚果出血热病毒(CCHFV)等都是通过网格蛋白依赖的途径进入细胞。研究发现，多种病毒的感染过程都依赖AAK1，如水疱性口炎病毒(VSV)，狂犬病毒(RABV)，丙型肝炎病毒(HCV)等(Luo et al.,Life(Basel),2020；Wang et al.,Viruses,2019；Neveu et al.,J Virol,2015)。这些结果显示，抑制AAK1的活性可能对病毒感染相关疾病有潜在的疗效。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在提出一种新的AAK1抑制剂，可用于制备治疗或预防AAK1相关疾病的药物。
[0007]本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
[0008][0009]其中，
[0010]R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、氰基、未取代或被R
11
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
11
取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、或、未取代或被R
11
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
11
取代的C1‑
C6烷基、被R
11
取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或被R
11
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
11
取代可以是一个或多个取代，所述R
11
各自独立地为下列基团：氨基或卤素；当取代基为一个或多个时，所述的取代相同或不同；
[0011]R4为
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；
[0012]环A为
[0013]环A1、环A2和环A3各自独立地为未取代或被R5取代的C3‑
C6环烷基、或、未取代或被R5取代的5
‑
8元杂芳基；所述的被R5取代的C3‑
C6环烷基或被R5取代的5
‑
8元杂芳基中，所述的R5取代可以是一个或多个取代；当取代基为一个或多个时，所述的取代相同或不同；
[0014]各R5独立地为
‑
L1‑
R
51
；
[0015]L1为不存在、亚甲基、
[0016]R
51
独立地为羟基、氧代、氨基、卤素、氰基、未取代或被R
511
取代的C1‑
C6烷氨基、未取代或被R
511
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
511
取代的4
‑
8元杂环基、未取代或被R
511
取代的6
‑
10元芳基、未取代或被R
511
取代的5
‑
8元杂芳基、或、未取代或被R
511
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
511
取代的C1‑
C6烷氨基、被R
511
取代的C1‑
C6烷基、被R
511
取代的4
‑
8元杂环基、被R
511
取代的6
‑
10元芳基、被R
511
取代的5
‑
8元杂芳基或被R
511
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
511
取代可以是一个或多个取代，所述R
511
各自独立地为下列基团：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：其中，R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、氰基、未取代或被R
11
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
11
取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、或、未取代或被R
11
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
11
取代的C1‑
C6烷基、被R
11
取代的
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)或被R
11
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
11
取代可以是一个或多个取代，所述R
11
各自独立地为下列基团：氨基或卤素；当取代基为一个或多个时，所述的取代相同或不同；R4为
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)；环A为环A1、环A2和环A3各自独立地为未取代或被R5取代的C3‑
C6环烷基、或、未取代或被R5取代的3
‑
8元杂环基、或、未取代或被R5取代的芳基、或、未取代或被R5取代的5
‑
8元杂芳基；所述的被R5取代的C3‑
C6环烷基或被R5取代的5
‑
8元杂环基或被R5取代的芳基或被R5取代的5
‑
8元杂芳基中，所述的R5取代可以是一个或多个取代；当取代基为一个或多个时，所述的取代相同或不同；各R5独立地为
‑
L1‑
R
51
；L1为不存在、亚甲基、R
51
独立地为羟基、氧代、氨基、卤素、氰基、未取代或被R
511
取代的C1‑
C6烷氨基、未取代或被R
511
取代的C1‑
C6烷基、未取代或被R
511
取代的4
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8元杂环基、未取代或被R
511
取代的6
‑
10元芳基、未取代或被R
511
取代的5
‑
8元杂芳基、或、未取代或被R
511
取代的C3‑
C6环烷基；所述的被R
511
取代的C1‑
C6烷氨基、被R
511
取代的C1‑
C6烷基、被R
511
取代的4
‑
8元杂环基、被R
511
取代的6
‑
10元芳基、被R
511
取代的5
‑
8元杂芳基或被R
511
取代的C3‑
C6环烷基中，所述的R
511
取代可以是一个或多个取代，所述R
511
各自独立地为下列基团：被1
‑
5个相同或不同卤素取代的C1‑
C6烷基、氰基、羟基、氨基、卤素或C1‑
C6烷基；当取代基为一个或多个时，所述的取代相同或不同。2.如权利要求1中所述的化合物，其为如式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，
3.如权利要求1中所述的化合物，其为如式III所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，4.如权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于，当环A1、环A2或环A3为未取代或被R5取代的C3‑
C6环烷基时，所述C3‑
C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当环A1、环A2或环A3为未取代或被R5取代的5
‑
8元杂芳基时，所述5
‑
8元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、二氢吡啶基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基或三嗪基，较佳地为咪唑基、吡唑基、三唑基或二氢吡啶基；和/或，当环A1、环A2或环A3为未取代或被R5取代的3
‑
8元杂环基时，所述5
‑
8元杂环基为环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2
‑
吡咯啉基，3
‑
吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3
‑
二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H
‑
吡喃基，4H
‑
吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4
‑
四氢异喹啉基，1,3
‑
苯并二噁茂基，2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，臧杨，陈登辉，刘礼飞，李杨，张博，杨辉，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：