几乎无细胞毒性的钌配合物、其制备、包含其的复合钌纳米颗粒及制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种几乎无细胞毒性的钌配合物，具有如下式I所述的结构：其中：X

【技术实现步骤摘要】
几乎无细胞毒性的钌配合物、其制备、包含其的复合钌纳米颗粒及制备和应用


[0001]本专利技术涉及医药领域。更具体地，涉及一种几乎无细胞毒性的钌配合物、其制备、包含其的复合钌纳米颗粒及制备和应用。

技术介绍

[0002]常见的铂类抗癌药物，如顺铂、奥沙利铂等，在临床应用较为广泛，但其严重的副作用和耐药性仍是一大问题。光活化化疗(Photoactivated chemotherapy，PACT)是利用光将惰性的前药转化为有活性的抗癌药物，可以通过选择性照射将药物活性限制在肿瘤组织内，从而减少毒副作用。与传统光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)不同的是，PACT并不依赖于氧气浓度，因此可用于治疗缺氧实体肿瘤。
[0003]具有弱配位场的Ru(II)配合物能够在光诱导下发生配体解离，所得到的Ru(II)水配合物可能与生物分子(比如DNA)发生共价结合，显示出作为PACT试剂的潜力。虽然这些Ru(II)配合物的光物理和光化学性质以及在溶液中形成Ru
‑
DNA共价结合物已经得到了广泛的研究，但具有高效PACT活性的Ru(II)配合物仍然很少。此外，一些Ru(II)配合物，如[Ru(7
‑
OCH3‑
dppz)(4
‑
OCH3‑
py)4]2+
(7
‑
OCH3‑
dppz＝7
‑
甲氧基
‑
二吡啶并[3,2
‑
a:2
’
,3
’‑
c]吩嗪，4
‑
OCH3‑
py＝4
‑
甲氧基吡啶)能够发生光诱导配体解离，且具有良好的细胞摄取水平，但细胞毒性较低，低的细胞核积累水平可能是其PACT疗效低的主要原因。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的在于提供一种几乎无细胞毒性的钌配合物，该钌配合物可用于制备细胞核靶向的复合钌纳米颗粒材料，其可用作具有高细胞毒性的高效的光活化化疗试剂并且常氧及乏氧情况下都可以显著抑制肿瘤细胞增殖。
[0005]本专利技术的第二个目的在于提供一种几乎无细胞毒性的钌配合物的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的在于提供一种细胞核靶向的复合钌纳米颗粒。该复合钌纳米颗粒具有高效的光活化化疗活性，常氧及乏氧情况下都可以显著抑制肿瘤细胞增殖。钌配合物本身几乎不具备光活化抗肿瘤活性，该复合钌纳米颗粒中，钌配合物被负载到载体C5N2纳米颗粒上后，得到细胞核靶向的复合钌纳米颗粒材料，其可用作具有高细胞毒性的高效的光活化化疗试剂并且常氧及乏氧情况下都可以显著抑制肿瘤细胞增殖。
[0007]本专利技术的第四个目的在于提供一种细胞核靶向的复合钌纳米颗粒的制备方法。
[0008]本专利技术的第四个目的在于提供一种细胞核靶向的复合钌纳米颗粒的应用。
[0009]为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0010]一种几乎无细胞毒性的钌配合物，具有如下式I所述的结构：
[0011][0012]其中：X
‑
表示平衡电荷的一价阴离子。
[0013]进一步地，所述X
‑
选自NO3‑
或PF6‑
中的一种。
[0014]为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0015]一种几乎无细胞毒性的钌配合物的制备方法，包括如下步骤：
[0016]将摩尔比1:1～1.5的4
‑
甲氧基
‑
邻苯二胺和1,10
‑
邻二氮杂菲
‑
5,6
‑
二酮于溶剂中加热回流反应，反应完后，除去溶剂，重结晶，得7
‑
甲氧基
‑
二吡啶并[3,2
‑
a:2
’
,3
’‑
c]吩嗪；
[0017]将摩尔比1:2的二氯苯基钌(II)二聚体和所述7
‑
甲氧基
‑
二吡啶并[3,2
‑
a:2
’
,3
’‑
c]吩嗪于溶剂中加热回流反应，除去溶剂，加入六氟磷酸铵饱和溶液，经抽滤、提纯，得所述钌配合物。
[0018]进一步地，所述提纯的条件为硅胶柱层析，洗脱剂为乙腈和饱和硝酸钾水溶液，其体积比为20～10：1。
[0019]进一步地，提纯后，向提硅胶柱层析提纯后的化合物中加入一价阴离子的氯化钠溶液或六氟磷酸铵溶液。
[0020]进一步地，所述溶剂各自独立地选自甲醇或乙醇。
[0021]为达到上述第三个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0022]一种细胞核靶向的复合钌纳米颗粒，包含C5N2纳米颗粒以及负载在所述C5N2纳米颗粒上的如上所述的钌配合物。
[0023]进一步地，所述C5N2纳米颗粒的粒径为20
‑
25nm；所述复合钌纳米颗粒的粒径为26
‑
30nm。
[0024]进一步地，所述钌配合物通过静电吸附的作用与C5N2纳米颗粒结合。
[0025]进一步地，所述C5N2纳米颗粒可根据文献W.Chen,J.Liu,Y.Wang,C.Jiang,B.Yu,Z.Sun and L.Lu,Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,6290
‑
6294.中的方法制备得到。
[0026]进一步地，所述C5N2纳米颗粒的制备包括如下步骤：
[0027]按摩尔比为1：1称取1,2,4,5
‑
苯四胺四盐酸盐和六酮环己烷八水合物，冰浴处理，氩气环境下缓缓加入80mL N
‑
甲基吡咯烷酮和0.5mL硫酸，160～200℃反应6～10小时，待体系冷却至室温，加水猝灭反应，经过滤、洗涤、干燥得到黑色粉末。
[0028]称取适量黑色粉末置于玛瑙研钵中，加入适量1mg/mL PVP水溶液，研磨30分钟后，超声(600W，40kHz)处理8小时，以10000rpm的速度离心30分钟除去大颗粒，最后将上清液进行透析(6000
‑
8000D)24小时，冻干得到C5N2纳米颗粒。
[0029]为达到上述第四个目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0030]一种细胞核靶向的复合纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0031]将C5N2纳米颗粒的水溶液与钌配合物溶于有机溶剂后得到的溶液混合，搅拌均匀，透析除去有机溶剂和过量的钌配合物，得到复合钌纳米颗粒溶液，冻干备用。
[0032]进一步地，所述搅拌均匀是指在37℃剧烈搅拌过夜。
[0033]进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈或二甲基亚砜中的一种。
[0034]进一步地，所述C5N2纳米颗粒的水溶液与所述钌配合物溶于有机溶剂后得到的溶液的体积比为200～50：1。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种几乎无细胞毒性的钌配合物，其特征在于，具有如下式I所述的结构：其中：X
‑
表示平衡电荷的一价阴离子。2.根据权利要求1所述的几乎无细胞毒性的钌配合物，其特征在于，所述X
‑
选自NO3‑
或PF6‑
中的一种。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的几乎无细胞毒性的钌配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将摩尔比1:1～1.5的4
‑
甲氧基
‑
邻苯二胺和1,10
‑
邻二氮杂菲
‑
5,6
‑
二酮于溶剂中加热回流反应，反应完后，除去溶剂，重结晶，得7
‑
甲氧基
‑
二吡啶并[3,2
‑
a:2
’
,3
’‑
c]吩嗪；将摩尔比1:2的二氯苯基钌(II)二聚体和所述7
‑
甲氧基
‑
二吡啶并[3,2
‑
a:2
’
,3
’‑
c]吩嗪于溶剂中加热回流反应，除去溶剂，加入六氟磷酸铵饱和溶液，经抽...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪松，戚爽，周前雄，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：