一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂，该抑制剂为通过将青蒿琥酯(ART)连接到奥沙利铂(OP)衍生物上得到的铂(IV)配合物OPA。研究发现，OPA既能直接通过化学作用杀伤肿瘤细胞，又能通过抑制髓系细胞触发受体2(TREM2)表达降低免疫抑制性髓样细胞亚群、促进免疫刺激性细胞成熟扩增以及重塑肿瘤微环境和激活免疫反应间接杀死肿瘤细胞，即OPA同时具有免疫调节和化学治疗功能，能够实现对肿瘤的化学免疫治疗目的。从而解决了单纯化学治疗和免疫治疗抗肿瘤效果差、毒副作用多，而现有化学免疫治疗法步骤繁琐，缺少单一小分子化学免疫治疗剂的技术问题。小分子化学免疫治疗剂的技术问题。小分子化学免疫治疗剂的技术问题。

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康、造成全球人口死亡的第二位主要原因。免疫疗法通过调节全身免疫系统发挥抗肿瘤作用，被认为是最具前景的癌症治疗方法(M.McNutt,Science 2013,342,1417)。然而由于肿瘤细胞通过免疫检查点抑制了其免疫原性特征，并诱导出免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，使T细胞受到免疫抑制性髓样细胞的破坏，导致目前的免疫治疗药物仅对不足四分之一的癌症患者有效。
[0003]髓样细胞是构成肿瘤微环境的重要部分，通过多种机制抑制T细胞应答(A.Mantovani,Nat.Rev.Clin.Oncol.2017,14,399)。肿瘤浸润性髓样细胞包括免疫刺激和免疫抑制子集(M.M.Gubin,Cell2018,175,1014)。免疫刺激性髓样细胞包括1型树突状细胞(DC1s)和γ干扰素(IFN
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γ)诱导的M1型巨噬细胞。抑制性髓样细胞包括M2型巨噬细胞、异源髓样祖细胞和未成熟的髓样细胞，统称为髓样来源的抑制细胞。免疫抑制性髓样细胞被认为是癌症免疫疗法的主要障碍，会破坏细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的免疫攻击(K.Palucka,Nat.Rev.Cancer 2012,12,265)。髓系细胞触发受体2(TREM2)是一个全新的潜在抗肿瘤治疗靶标，在绝大多数原发性和转移性肿瘤浸润性巨噬细胞上高表达，抑制T细胞的活动(M.Martina,Cell 2020,182,886；K.Yonatan,Cell 2020,182,872)；而在正常外周组织巨噬细胞中低表达或不表达(Y.Lavin,Cell 2017,169,750)，是肿瘤浸润性巨噬细胞的标志物。阻断TREM2会减少肿瘤浸润抑制性巨噬细胞水平，抑制调节性髓样细胞的积累，增强CD8
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T细胞抗肿瘤活性，有利于清除或抑制肿瘤。因此，调控TREM2水平可以重塑肿瘤微环境，消除抑制性髓样细胞或诱导免疫刺激特性的髓样细胞，增强T细胞抗肿瘤活性，是具有重要应用前景的抗肿瘤免疫治疗策略(K.Nakamura,Signal Transduct.Tar.2020,5,233；K.Nakamura,Cell Mol.Immunol.2020,17,1)。另外，某些化学药物可能诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(ICD)，其特征为钙网蛋白(CRT)从死亡细胞内迁移至质膜表面，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、ATP和IFN向胞外释放等。细胞膜表面暴露CRT可以促进树突细胞(DC)成熟、对肿瘤相关抗原进行加工和提呈并对肿瘤细胞进行识别和吞噬，由此激活机体一系列特异性抗肿瘤免疫应答。所以诱导ICD也是刺激DC成熟、激活效应T细胞、清除肿瘤细胞的重要抗肿瘤免疫治疗策略。
[0004]化学免疫疗法是一种将化学药物治疗与免疫调节治疗相结合的治疗方法。化疗免疫疗法具有协同治疗的特点，一方面通过化疗机制直接杀死肿瘤细胞，另一方面通过激活免疫反应间接杀死肿瘤细胞，并通过重塑肿瘤微环境防止肿瘤复发和转移，可以减少用药剂量和增强治疗效果，是一种很有潜力的肿瘤治疗方法。然而化学免疫治疗常见的实施方案是免疫细胞治疗和化学治疗两种方法的联用，或免疫调节剂(如免疫检查点抑制剂)和化疗药物两种治疗剂连用，它们都是各自独立起作用，药代动力学性质和体内分布不同、作用
靶点不一致、作用时间不同步、肿瘤部位的药物比例不可控，因此经常出现严重的全身副作用，影响协同抗肿瘤效果。
[0005]铂(IV)配合物具有独特的作用机制及易于化学修饰的特点，在克服铂类抗肿瘤药物系统毒性及耐药性等方面受到了广泛关注，有可能用作肿瘤化学免疫治疗剂。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供了一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂及其应用，以解决单纯化学治疗和免疫治疗抗肿瘤效果差、毒副作用多，而现有化学免疫治疗法步骤繁琐，缺少单一小分子化学免疫治疗剂的技术问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0008]本专利技术第一方面提供了一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂，所述TREM2抑制剂为通过将青蒿琥酯(ART)连接到奥沙利铂(OP)衍生物上而得到的铂(IV)配合物OPA，其结构式如下式(1)所示：
[0009][0010]本专利技术第二方面提供上述TREM2抑制剂在肿瘤化学免疫治疗中的应用。
[0011]优选的，上述应用中，所述肿瘤为原发性和转移性肿瘤，包括但不限于卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、头部和颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、宫颈癌、胆囊癌、骨瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、唾液腺癌、食道癌、胶质细胞瘤、前列腺癌、胸腺瘤、子宫内膜癌等。
[0012]本专利技术第三方面提供一种用于肿瘤化学免疫治疗的单分子化学免疫治疗剂，所述单分子化学免疫治疗剂的有效成分为OPA，所述OPA具有以下功效：(1)能够抑制免疫细胞巨噬细胞中TREM2的表达；(2)能够促进人结直肠腺癌细胞表面钙网蛋白的表达；(3)能够诱导HCT
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116结肠癌细胞发生免疫原性死亡；(3)能够诱导肿瘤微环境中巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化；(4)能够促进免疫刺激性CD83
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DCs的成熟；(5)能够促进肿瘤内CD8
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T淋巴细胞浸润；(6)能够重塑肿瘤免疫微环境。
[0013]本专利技术具备如下有益效果：
[0014]本专利技术提供了一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂，即通过将青蒿琥酯(ART)连接到奥沙利铂(OP)衍生物上得到的铂(IV)配合物OPA。研究发现，OPA既能直接通过化学作用杀伤肿瘤细胞，又能通过抑制髓系细胞触发受体2(TREM2)表达降低免疫抑制性髓样细胞亚群、促进免疫刺激性细胞成熟扩增以及重塑肿瘤微环境和激活免疫反应间接杀死
肿瘤细胞。另外OPA还具有诱导免疫原性死亡的性能。也就是说，本专利技术提供的TREM2抑制剂，即OPA同时具有免疫调节和化学治疗功能，能够实现对肿瘤的化学免疫治疗目的，从而解决单纯化学治疗和免疫治疗抗肿瘤效果差、毒副作用多，而现有化学免疫治疗步骤繁琐，缺少单一小分子化学免疫治疗剂的技术问题。本专利技术为设计制备用于肿瘤化学免疫治疗的单分子TREM2抑制剂提供了理论和实验基础。
附图说明
[0015]为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0016]图1为本专利技术涉及的化合物OP、ART和OPA的化学结构式；
[0017]图2为实施例1中OPA的1H NMR(600MHz,DMSO
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d6)谱图；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤化学免疫治疗的TREM2抑制剂，其特征在于，所述TREM2抑制剂为通过将青蒿琥酯连接到奥沙利铂衍生物上而得到的铂(IV)配合物OPA，其结构式如下式(1)所示：2.如权利要求1所述的TREM2抑制剂在肿瘤化学免疫治疗中的应用。3.根据权利要求2所述的TREM2抑制剂在肿瘤化学免疫治疗中的应用，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓勇，杨桃，郭子建，
申请(专利权)人：王晓勇杨桃郭子建，
类型：发明
国别省市：