一种新型的双核钌配合物及其制备方法和抗肿瘤应用技术

本发明专利技术涉及金属配合物领域，特别涉及了一种新型的双核钌配合物及其制备方法和抗肿瘤应用。该双核钌配合物在乙腈溶液中的吸收波长可延长至700nm，测得其1O2量子产率为0.46，其在≥600nm光照下可断裂质粒DNA。同时该双核钌配合物光照后对肿瘤细胞产生的毒性大于黑暗下的毒性。本发明专利技术的内容对于研究如何推动钌配合物作为光动力治疗试剂进入临床具有一定的指导意义。指导意义。指导意义。指导意义。

【技术实现步骤摘要】
一种新型的双核钌配合物及其制备方法和抗肿瘤应用


[0001]本专利技术涉及金属配合物领域，具体涉及一种新型的双核钌配合物及其制备方法和抗肿瘤应用。

技术介绍

[0002]自上世纪60年代末期发现顺铂的抗肿瘤活性，过渡金属配合物一直是无机化合物抗肿瘤药物研发的热点。与铂类配合物相比，钌配合物由于其低毒性、易于吸收代谢及对某些肿瘤细胞显示出选择性等特点受到了重点关注。除了作为化疗药物，研究发现很多钌配合物具有易于调节的光物理和光化学特性，且在一定的光照条件下能够敏化产生1O2等活性氧物种，在光动力疗法(PDT)中具有重要应用潜力。
[0003]PDT作为一种新型肿瘤治疗的方法，作用机制是通过光敏剂在光照下由基态跃迁至激发态，长寿命的激发态可以与氧气发生作用回到基态，同时产生高反应性的活性氧物种(如单重态氧1O2)，借由这些活性氧物种氧化断裂DNA及其它生物大分子，进而杀伤肿瘤细胞。与传统的化疗方法相比，PDT可借助光照在时间和空间上的可控制性，通过选择性的光照目标组织，使药物仅在目标组织中显示活性，从而提高药物对肿瘤组织的选择性。
[0004]对PDT而言，光敏剂的激发波长是关系到治疗效果的重要因素。理想的光疗窗口介于650～850nm 之间，目前报道的大多数钌配合物的MLCT(金属
‑
配体电荷转移跃迁)吸收带主要处于蓝光波段(＜500nm), 如何拓展这类配合物的光活化波长成为需要解决的重要问题之一。借助桥连配体构筑双核或多核钌配合物可以达到延长吸收波长的目的，其MLCT吸收带较相应单核配合物往往有显著的红移。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种新型的双核钌配合物，该钌配合物与单核钌配合物相比，其吸收波长有显著的红移。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供一种新型的双核钌配合物的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的在于提供一种新型的双核钌配合物在光动力抗肿瘤中的应用。
[0008]本专利技术通过以下技术方案予以实现：
[0009]一种新型的双核钌配合物的结构式如式1所示：
[0010][0011]简记为{[(η6‑
p
‑
cymene)Ru(Cl)]2(dpb)}(PF6)2。
[0012]所述新型的双核钌配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]S1.将2,2
’‑
吡啶酮和2,3
‑
二氨基萘溶于无水乙醇中，回流反应3h，冷却，析出大量黄褐色针状固体，过滤，得到双齿配体dpb；
[0014]S2.按照化学计量比(1:1)称取[(η6‑
p
‑
cymene)RuCl2]2和dpb并置于三颈瓶中，加入甲醇溶液后充分混匀，回流反应4h；冷却至室温，旋干反应液得墨绿色固体粗产物；
[0015]S3.采用湿法过柱将粗产物提纯；
[0016]S4.提纯后的固体用纯化水超声溶解，再加入饱和六氟磷酸铵水溶液得到沉淀，抽滤，沉淀用少量纯化水洗涤后再用乙醚洗涤，最后真空干燥即得该双核钌配合物。
[0017]优选地，所述步骤S2
‑
S4均在避光条件下进行。
[0018]优选地，所述步骤S2在惰性气体氮气保护下进行。
[0019]优选地，所述步骤S3具体过程如下：用硅胶柱分离提纯，洗脱液为CH3CN、H2O、饱和KNO3水溶液的混合物，体积比为CH3CN：H2O：KNO3＝40：4：1。
[0020]本专利技术的合成路线如下：
[0021][0022]本专利技术具有如下技术效果：
[0023]本专利技术的配合物在光照条件下能够产生1O2。DNA电泳实验表明，配合物对DNA具有光损伤能力，且黑暗条件下对DNA无损伤作用。活死细胞染色实验表明，该配合物具有较低的暗毒性，较高的光毒性，在≥600nm的光照下能够有效杀伤肿瘤细胞。
附图说明
[0024]图1本专利技术实施例1获得的双核钌配合物在乙腈中的紫外
‑
可见吸收光谱图。
[0025]图2本专利技术实施例1获得的双核钌配合物的电子顺磁共振(ESR)实验结果图。
[0026]图3本专利技术实施例1获得的双核钌配合物在发射光(λ＝478nm)光照下，对DPBF在410nm处的吸收猝灭(溶剂乙腈，[DPBF]＝40μM)。
[0027]图4本专利技术实施例1获得的双核钌配合物(100μM)光损伤pBR322 DNA的凝胶电泳结果图，条带1 和4：DNA对照，条带2：钌配合物+DNA(光照)，条带3：钌配合物+DNA(黑暗)。
[0028]图5本专利技术实施例1获得的双核钌配合物对人宫颈癌细胞株(Hela)和人肺癌细胞(A549)的活死细胞染色实验结果图。
具体实施方式
[0029]以下结合附图和具体实例对本专利技术的技术方案做进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本专利技术，但并不构成对本专利技术的限定。此外，下面所描述的本专利技术各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0030]下述实验例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径购买得到的试剂和材料。
[0031]实施例1
[0032]配合物的合成方法具体如下：
[0033]S1.由2,2
’‑
吡啶酮和2,3
‑
二氨基萘反应后生成dpb配体。
[0034]将848.2mg的2,2
’‑
吡啶酮和633.4mg的2,3
‑
二氨基萘溶于无水乙醇中，回流反应3h，冷却，析出大量黄褐色针状固体，过滤，烘干，得到803.2mg的双齿配体dpb，产率为60.1％。上述反应方程式如下所示：
[0035][0036]核磁氢谱：1H NMR(600MHz,in[D6]DMSO)δ7.35
–
7.40(m,2H),7.70(dd,J＝6.0,3.0Hz,2H),8.00(t,J＝ 7.2Hz,2H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),8.26
–
8.33(m,4H),8.90(s,2H).
[0037]S2.钌芳烃二聚体[(η6‑
p
‑
cymene)RuCl2]2和dpb配体反应生成新型双核钌配合物粗产物
[0038]准确称取313.7mg的[(η6‑
p
‑
cymene)RuCl2]2和160.3mg的dpb，置于三颈瓶中混合，向其中加入10mL 的甲醇溶液溶解混合物，回流反应4h。上述反应全部在N2保护下进行。旋干反应液得墨绿色固体粗产物。
[0039]S3.湿法过柱粗提纯
[0040]用硅胶柱分离提纯，洗脱液为乙腈、水、饱和硝酸钾水溶液的混合物，体积比为
CH3CN：H2O：KNO3＝40： 4：1。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型的双核钌配合物，其特征在于，分子式为{[(η6‑
p
‑
cymene)Ru(Cl)]2(dpb)}(PF6)2；其中cymene为对甲基异丙基苯，dpb是由2,2
’‑
吡啶酮和2,3
‑
二氨基萘合成的双齿配体；其具有如下式1所述的结构：2.根据权利要求1所述的新型的双核钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：S1.将2,2
’‑
吡啶酮和2,3
‑
二氨基萘溶于无水乙醇中，回流反应3h，冷却，析出大量黄褐色针状固体，过滤，得到双齿配体dpb；S2.按照化学计量比(1:1)称取[(η6‑
p
‑
cymene)RuCl2]2和dpb并置于三颈瓶中，加入甲醇溶液后充...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵华，彭小龙，陈永洁，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：