用于药物递送的新颖药物组合物制造技术

根据本发明专利技术，提供一种药学上可接受的组合物，其优选呈喷雾干燥的粉末形式，包含以下各者的混合物：(a)药理学上有效剂量的至少一种药物活性化合物；和(b)药学上可接受的载体材料，所述载体材料包含双糖与聚合材料的组合。组合物适用于例如经粘膜药物递送，包括舌下和经鼻递送。在经鼻递送的情况下，可将所述组合物装载至单次使用或多次使用经鼻施用器中。就此来说，优选药学上可接受的载体包括乳糖或海藻糖和糊精(例如环糊精或麦芽糊精)，其可组合在一起喷雾干燥。组合物可进一步包含一种或多种烷基糖类。优选烷基糖类包括蔗糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯。糖单月桂酸酯。糖单月桂酸酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物递送的新颖药物组合物
[0001]本专利技术涉及适用于多种医学病况的新颖药物组合物。本专利技术还涉及制造这类组合物且将其配制成剂型的方法。

技术介绍

[0002]在本说明书中，对明显先前出版的文献的列举或论述未必应视为承认所述文献是目前现有技术或公共常识的一部分。
[0003]在药物递送的各种众所周知途径中，经口递送至胃肠道最为常见。其通常被视为是最受患者和医师欢迎的。
[0004]然而，已知经口药物施用具有特定缺点，包括活性成分必然会经受肝首过代谢(first
‑
pass metabolism)以及在胃肠道内(和胃肠道外)发生酶降解。这可能影响某些药物的功效，且在一些情况下，甚至可能完全取消其作为施用途径的资格。
[0005]经口施用至胃肠道有额外的缺点，也就是说需要通过肠道吸收活性成分作为消化过程的一部分，这耗费时间。在某些病况，例如急性病症的治疗中，通常非常需要药理学作用的更快速起效。
[0006]在这类情况下，药物被立即吸收至全身循环中的施用原理更可能引起快速起效。尽管这可以通过非经肠施用(例如皮下或静脉内注射)来完成，但这类递送方式并不方便，且有时对于患者来说时常极难和/或不可能做到，由此需要医师进行耗时的干预以确保顺从性且避免不必要或不利的影响。
[0007]活性成分的经粘膜施用为对非经肠施用的可行的替代方案。其使药物分子有可能通过粘膜(例如经直肠、舌下、经颊、经肺和鼻内)直接递送至全身循环中，且可能带来例如以下的优点：患者顺从性增加、药物生物可用度改善、起效更快速以及副作用减少。
[0008]然而，药物的经粘膜施用呈现出其自身、相当明显的问题。不同于胃肠道，胃肠道为含有相对较大量的生物流体的大型器官，例如口腔和鼻腔的空间相对较小且所含有的体液量，例如唾液和/或粘液少得多。这必然对可以单次剂量施用的活性成分的量带来相当大的限制。
[0009]此外，尽管胃肠道为一种动态系统，但其在主要部分中为某种“封闭”系统。相反，在口腔和鼻腔二者中发生的快速清除机制意味着，对于已有更多限制的药物量，通常可用于跨粘膜表面吸收的时间也是有限的。
[0010]已提出许多配制原理来解决这一问题，包括(例如)生物粘附配制原理，例如用于口腔粘膜药物递送的经颊贴片(参见例如Shojaei,《药学杂志(J.Pharm.Pharmaceutical Sci.)》,15,19(1998)和Gandhi,《高等药物递送综述(Advanced Drug Delivery Reviews)》,43,67(1994))，以及用于鼻内药物递送的原位胶凝组合物(参见例如Bertan等人《欧洲药物科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)》27,62(2006))。
[0011]呈固态形式的经粘膜药物递送系统可在允许配制物中的更高药物负载方面呈现出显著优势。然而，尽管当向直肠、经颊、舌下和肺粘膜施用时固体药物递送组合物更为常见，但绝大部分鼻内药物递送系统仍以液体喷雾剂，通常呈水溶液形式呈递，其中药物溶解
度扮演可用于吸收的药物量的另一限制因素。
[0012]用于鼻内递送的所述液体喷雾剂几乎普遍存在，这是因为配制呈经鼻粉末形式的固体药物配制物并不容易。不同于常常用于将活性成分吸入至肺中的粉末，存在极少可商购的鼻内粉末配制物。
[0013]当配制为干燥粉末时，经肺药物递送组合物通常呈“聚集”混合物的形式，其包括在较大载体粒子上的API的微粉化粒子。这些聚集体意在吸入或致动装置时解离/分解，从而仅在肺中沉积活性成分的细粒。
[0014]然而，这类药物递送系统应理解为无法在鼻内药物递送的情况下有效地工作。这是因为这类细粒的存在导致肺部暴露的显著风险，其不为预期施用部位。如果为了避免这一问题而增加药物粒度，那么将可能导致难以确保异质性“相互作用”混合物中的适当的相互作用，其取决于两种组分的尺寸的实质性差异以确保相互作用，从而引起潜在的制造问题，例如在填充期间的分离(segregation)。尝试通过相应地增加载体粒度来对这进行补偿将未必解决所述问题，但将必定增加已有有限限度的剂型的总质量中的无活性赋形剂的质量，从而潜在地引起活性成分的剂量降低。
[0015]在美国专利申请US 2005/001411 A1中解决了配制用于鼻内递送的干燥粉末的困难。在本文档中，规定用于经鼻施用的粉末需要足够细以使得其可由气流有效地输送且有效地沉积于鼻中，但也需要足够粗从而促进将粉末引入至适当粉末装置中，其始终为鼻内施用所需的。US 2005/001411A1通过制备包含活性成分的初级粒子的松散形成的次级粒子(聚集体)明确解决了这一问题。所述聚集体的维度为几百微米，且据说这能够更有效地装载至适当鼻内施用(施用器、分配器或吹入器)装置中。在致动这类装置和施用所述组合物时，聚集体明显快速分解成活性成分的初级粒子。这些初级粒子的尺寸仅为几微米，据说有助于其溶解，和其后活性成分的鼻内吸收。
[0016]如上所陈述，打算用于全身性吸收的药物的经粘膜(例如鼻内)递送避免了首过代谢，而所述首过代谢不可避免地为经口施用的一部分。药物代谢通过与能够改变活性成分的化学结构的酶类的化学反应发生。
[0017]由于大部分药物为含有能够经历这类化学反应的官能团的有机分子，因此当其与能够与体外的那些官能团相互作用的物质形成接触时，通常容易受某种形式的化学分解的影响。
[0018]这类化学转化通常归类为药物领域中的化学“降解”，因为其可以通常导致功效损失，或在极端情况下导致毒性副产物，其中的任一个或两个可引起药物对患者无效和/或有害。
[0019]这类降解可能发生的速度首先取决于药物化合物的固有化学不稳定性程度、其配制方式和其储存条件。通常高温和湿度会引起降解加速。
[0020]这类化学完整性的损失是可测量的，且为所有药物产品在其卷标上印刷和/或在其封装上压印有储存期限的原因。它也是某些处方药物在封装插页中含有关于适当储存条件的特定印刷信息的原因。
[0021]如通过Kou和Zhou在教科书《非晶形固态分散体(Amorphous Solid Dispersions)》的第16章，Shah等人(编),Springer(2014)中所概述，如果药物以非晶形而非以结晶物理状态配制，那么其通常以更高能态存在，且因此可能在化学上和物理上更不
稳定，从而给药物配制者带来挑战。
[0022]因此，化学稳定性通常通过以结晶状态呈现药物，通常通过盐形成来改进。盐形成的主要目标通常为增加活性成分的亲水性，以解决水溶性差和溶解速率问题。然而，在制备盐时，通常可同时解决其它物理化学和生物问题，例如化学稳定性。举例来说，碱性药物(例如含有至少一个氨基的药物)通常以酸加成盐形式呈现，所述盐通常比相应的“游离”氨碱在化学上更稳定。
[0023]然而，尽管潜在地提供以可更容易储存而无化学降解，且在施用后的其速率和/或溶解程度方面更有效的形式的活性成分，但与相应活性成分分别以非晶形和/或未离子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药学上可接受的组合物，所述组合物呈喷雾干燥的粉末形式，包含以下各者的混合物：(a)药理学上有效剂量的至少一种药物活性化合物；和(b)药学上可接受的载体材料，所述载体材料包含双糖与聚合材料的组合。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合材料包含糊精和/或羟丙基甲基纤维素。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述双糖选自由麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖素、蔗糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖和乳糖组成的群组。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述双糖包含乳糖和/或海藻糖。5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中所述糊精包含环糊精或麦芽糊精。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包含α
‑
D
‑
乳糖单水合物与羟基丙基
‑
β
‑
环糊精或α
‑
D
‑
乳糖单水合物与麦芽糊精12DE的组合。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，双糖:聚合物的重量比在约2:1与约1:10的范围内。8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物，其中按所述组合物的总重量计，双糖:聚合物的重量比在约1:1至约1:8的范围内。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中当在至多约35％的相对湿度下测量时，所述组合物的最低可测量玻璃态转变温度为至少约40℃。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含蔗糖酯。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述蔗糖酯包含蔗糖单月桂酸酯。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其适合和/或适用于经鼻或舌下递送。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物呈舌下锭剂形式。14.根据权利要求12或权利要求13所述的组合物，其中所述药理学上有效剂量的所述至少一种药物活性化合物不超过约100mg。15.根据权利要求12至14中任一项所述的组合物，其中粒度分布包括高于约3μm的D10。16.根据权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述粉末具有包括在约10μm与约100μm的范围内的基于体积的平均直径的粒度分布。17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为抗精神性药物。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述抗精神性药物为洛克塞平(loxapine)、奥氮平(olanzapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌醇(haloperidol)、齐拉西酮(ziprasidone)或阿塞那平(asenapine)。19.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为肽。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述肽为去氨加压素(desmopressin)。21.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为抗忧郁剂、全身麻醉剂和/或镇静剂。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述抗忧郁剂、全身麻醉剂或镇静剂为别孕烯醇酮(brexanolone)、氯胺酮(ketamine)或艾氯胺酮(eskatamine)。23.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为神经传递物受体的调节剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为肾上腺素激导性受体(adrenergic receptor)。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述活性成分为肾上腺素。26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为多巴胺激导性受体(dopaminergic receptor)。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述活性成分为阿朴吗啡(apomorphine)。28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述神经传递物受体为血清素受体。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述活性成分为曲普坦(triptan)。30.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为非类固醇抗发炎药。31.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述活性成分为血小板抑制剂。32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有包括至少一个胺部分的分子结构。33.根据权利要求30或权利要求31中任一项(视需要)所述的组合物，其中所述活性成分为酮咯酸(ketorolac)或阿司匹灵(aspirin)。34.一种用于制造如前述权利要求中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：约纳斯，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：