胃酸分泌抑制组合物制造技术

一种口服药剂形式，它包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐、Ｈ２受体拮抗物或它的盐以及药学上可接受的载体。所述剂型能在给药后两小时内提高胃的ｐＨ并保持此水平至少４小时。同样揭示了生产剂型的方法、它在治疗消化不良和幽门螺杆菌引起的感染上的使用、和治疗与胃酸分泌相关疾病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胃酸分泌抑制组合物、它的生产方法和在治疗与胃酸分泌相关症状中的使用。
技术介绍
消化不良(酸消化不良)是一种普遍的疾病。心痛是消化不良的症状。估计44％美国人至少每个月心痛一次，但他们中仅有约25％的人由于消化不良问题看医生。与消化不良相联的症状例如腹部疼痛/不适和心痛、不消化、胸口作呕和胃-食道回流。消化不良是一种多因素疾病且可与器官病理相关如十二指肠溃疡、胃溃疡、食道炎、巴雷特食道或胃-十二指肠发炎(如幽门螺杆菌感染)。消化不良也包括没有发现器官病理的症状，如非-溃疡消化不良(NUD)或功能性消化不良。消化不良可通过给予降低胃中pH的药物来控制。有效治疗消化不良的治疗剂包括胃酸抑制剂，如组胺H2受体拮抗物(下面称为H2受体拮抗物)、酸敏感质子泵抑制剂、抗酸剂/藻酸盐、抗胆碱和激肽原(prokinetic)剂。它们可通过作用机制、安全分布(safety profile)和药物动力学来分辨。胃病原体幽门螺杆菌与消化不良、胃-十二指肠溃疡疾病和胃癌相联。幽门螺杆菌感染的治疗通常包括给药酸分泌抑制剂和一种或两种抗生素制剂的组合。当通过给药酸分泌抑制药物来抑制酸产生时，对涉及不适和器官损伤的消化不良的治疗效果与酸抑制程度以及具体药物作用开始和持续时间相关。大部分有症状性酸回流疾病的病人具有正常食道粘膜或仅患轻度的食道炎。当症状发生时缓解它们的治疗也许是处理这些病人的最佳方法，对于这些病人症状缓解的速度最为重要。抗酸剂，即酸中和剂，和藻酸盐是治疗轻度心痛的治疗首选。它们作用的持续时间非常短但被视为便宜和安全的。抗酸剂通过中和胃酸局部发生作用。藻酸盐提供一些抗胃酸回流至食道的机械保护。抗酸剂和藻酸盐的主要优越性是它们提供症状的快速缓解。已知一些种类的化合物影响胃酸分泌。它们中质子泵抑制剂如取代苯并咪唑奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，和H2受体拮抗物如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁最为著名。广泛开药H2受体拮抗物和酸敏感质子泵抑制剂用于减少全身胃酸分泌。治疗5天后，临床研究证明酸敏感质子泵抑制剂在提供消化不良病人症状解除中非常有效，消化不良与胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食道炎和无食道炎的胃-食道回流相联。同样分别证明酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物在治疗幽门螺杆菌感染中有效，治疗结合一种或两种抗生素(Gschwandtler M等.，AlimentPharmacol Ther 1999，13(8)1063-9)。关于医治胃-十二指肠和食道损伤以及在这些症状中提供消化不良症状解除，确定奥美拉唑高于H2受体拮抗物(ErikssonS.，European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995，7465)。抗酸剂和/或粘膜保护剂的多种组合被揭示在治疗消化不良中有用，粘膜保护剂和减少酸分泌的试剂一起。WO95/017080描述了用于治疗如心痛的组合物，组合物包括H2受体拮抗物如法莫替丁、藻酸盐和任选的西甲硅油(一种活化的聚硅氧烷)。EP338861A描述了由抗酸剂和赋形剂组成的固体药物制备，此药物制备建议与酸敏感质子泵抑制剂或任何其它抑制胃酸分泌的物质组合使用。没有将这些物质结合于固定单位剂型的意见。US5244670A描述了一种可吸收的药物组合物，该组合物含有选自抗酸剂、酸分泌防止剂、含铋试剂和它们的混合物、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇(3-(1-menthoxy)-propane-1，2-diol)的物质，它们是为了给喉咙提供凉爽感觉。WO97/25066揭示了一种药物制剂，此制剂包括酸敏感质子泵抑制剂或H2受体拮抗物和一种或多种抗酸剂或藻酸盐的组合。无论酸敏感质子泵抑制剂或是H2受体拮抗物，单独或与抗酸剂和/或藻酸盐组合，都不能提供充分的令人满意的迅速和持久缓解给病人，对于这些病人症状缓解的速度最重要但他们也希望更长时间段没有症状。本专利技术的一个目的是提供一种药物，此药物提供迅速和持久的缓解给患与胃酸分泌相关症状的病人。本专利技术的另一个目的是提供一种方法用于治疗患与胃酸分泌相关症状的病人，此方法提供迅速和持久的缓解。本专利技术进一步的目的从下列专利技术简短描述、它的较佳实施方案和所附权利要求书中变得明显。专利技术概述本专利技术以酸敏感质子泵抑制剂和H2受体拮抗物拥有在抑制酸分泌上相互补充的性质以及它们可用于设计药物组合物的观点为基础，设计的药物组合物提供迅速和持久的缓解给患与胃酸分泌相关症状的病人。酸敏感质子泵抑制剂是酸活化前体药物，共价抑制胃H+、K+-ATP酶、参与胃中盐酸生成的质子转运酶。H+、K+-ATP酶的作用代表导致壁细胞分泌盐酸一系列事件的最后步骤。因此无论对分泌刺激的性质，抑制该酶是控制酸分泌最有效和具体的方式。在这种作用机制下预期奥美拉唑会显示抑制本底和刺激的酸分泌。奥美拉唑是在壁细胞分泌膜的酸环境中积聚的弱碱，在酸环境中它经历酸重组成其随后与酸泵巯基基团反应的活性次磺酰胺形式。在胃粘膜中，酸敏感质子泵抑制剂位于顶膜(apical memberane)和壁细胞分泌小管周围的管泡(tubovesicle)中。因此，单个剂量后奥美拉唑迅速积聚于分泌膜的酸区室中，在酸区室中它的活性次磺酰胺形式不可逆地结合H+、K+-ATP酶。然而位于管泡中的H+、K+-ATP酶不暴露用于活化的奥美拉唑。大部分合成H+、K+-ATP酶会因此在单个奥美拉唑剂量后逃避阻塞。这可解释为什么奥美拉唑的最大酸抑制效果仅在约5天治疗后达到。H2受体拮抗物竞争性地抑制组胺对所有H2受体的作用，主要在壁细胞表面。这些试剂在治疗剂量不仅能减少本底和夜间酸分泌，而且减少由食物、组胺、胰岛素和五肽促胃酸激素刺激的分泌。H2受体拮抗物的单剂量在吸收后2小时内已导致最大酸抑制效果。此外，高剂量H2受体拮抗物获得的酸抑制效果迅速建立但在之后2-7天中有显著减弱的趋势，而奥美拉唑的酸抑制效果在同样的时间段中逐渐建立。根据本专利技术，通过结合H2受体拮抗物和酸敏感质子泵抑制剂，获得迅速的作用开始以及好的长期效果是可能的。因此，根据本专利技术，提供的口服药剂形式包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐、H2受体拮抗物或它的盐、和药学上可接受的载体。术语“质子泵抑制剂”和“H2受体拮抗物”包括它们的异构体，如质子泵抑制剂的对映异构体以及这些异构体药学上可接受的盐。专利技术特别适合用于“在要求时”治疗胃-食道回流疾病如心痛， 其中需要更短时间段的有效酸减少且作用的迅速开始最重要且最大酸减少较佳。最大酸抑制效果能通过去除单独给予H2-阻断剂发现的“减弱”现象在7天时间段中维持。为了减少治疗胃溃疡、食道中酸相关损伤和幽门螺杆菌根除的时间，这是重要的。根据本专利技术，提供的口服计量形式包括给药后降低胃中酸度的有效量H2受体拮抗物和在延长时间段中维持低酸度的有效量酸敏感质子泵抑制剂，低酸度受H2受体拮抗物影响。优选的是药物有效量能在给药2小时内使胃的pH提高到3以上并保持在3以上至少4小时，至少8小时较佳。更优选的是所述药物有效量能在给药后2小时内使胃的pH提高到4以上并保持在4以上至少4小时，至少8小时更佳。根据本专利技术的第一个优选方面，H2受体拮抗物以能提供约两小时内至少80％胃中酸度最大减本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物剂型，其特征在于，所述剂型包括药物有效量的酸敏感质子泵抑制剂或它的盐和Ｈ２受体拮抗物或它的盐，以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A彼得松，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]