ATRA或其他维甲酸与结合BCMA的免疫治疗剂的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及ATRA和其他维甲酸类与结合BCMA的免疫治疗剂的联合疗法，所述免疫治疗剂如能够结合BCMA的CAR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ATRA或其他维甲酸与结合BCMA的免疫治疗剂的联合疗法


[0001]本专利技术涉及ATRA和其他维甲酸与结合BCMA的免疫治疗剂的联合疗法，所述免疫治疗剂例如能够结合BCMA的CAR
‑
T细胞、能够结合BCMA的抗体或能够结合BCMA的抗体片段。根据本专利技术，这些联合疗法可以有利地应用于癌症如多发性骨髓瘤的治疗，也可以应用于抗体介导的自身免疫疾病的治疗。根据本专利技术的癌症治疗中的联合疗法是有利的，例如，因为维甲酸如ATRA可以上调癌细胞中的BCMA mRNA水平以及BCMA蛋白水平，从而使得癌细胞可以更有效地被能够结合BCMA的免疫治疗性抗癌剂靶向，例如被能够结合BCMA的CAR
‑
T细胞、能够结合BCMA的抗体或能够结合BCMA的抗体片段靶向。此外，ATRA和其他维甲酸可与γ
‑
分泌酶抑制剂和靶向BCMA的免疫治疗剂结合使用，从而进一步增加靶细胞上的BCMA表达，从而产生更好的免疫治疗反应。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(MM)是一种基本上无法治愈的血液病，其特征是恶性浆细胞在骨髓中不受控制地克隆性增殖
1,2
。尽管最近批准了几种新的治疗方法，仍然认为骨髓瘤是不可治愈的。大多数患者成为难治性患者，或因毒性而不得不停止治疗，最终死于疾病3‑5。
[0003]由于CAR T细胞已被证明能诱导其他晚期血液学恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的持久完全缓解，目前正在大力开发基于CAR的MM治疗方法6‑
10
。最近，B细胞成熟抗原(BCMA)作为MM治疗的可能靶抗原越来越受到关注
2,11,12
。BCMA是一种由MM细胞表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)。它也存在于一些健康的造血细胞上，例如浆细胞和浆细胞样树突状细胞，但不在健康实体组织的细胞上。这种良好的表达情况促进了包括CART细胞疗法在内的BCMA特异性免疫疗法的显着发展
13
‑
19
。在最近的I/II期临床试验中，BCMA
‑
CAR T细胞在部分MM患者中取得了部分和完全反应
16,19
。
[0004]视黄酸可以影响细胞的基因表达和蛋白质生产
20
。全反式维甲酸(ATRA)的使用已被广泛调查，作为一些癌症类型的治疗方法，它被证明可以诱发翻译后修饰的重大变化，如肿瘤细胞的组蛋白乙酰化
21
‑
24
。ATRA治疗还诱导MM细胞的表观遗传变化，导致CD38表达增强，随后增强CD38靶向抗体达雷妥尤单抗(daratumumab)的功效
22,25
。
[0005]γ
‑
分泌酶抑制剂(GSI)的给药还可以通过阻断普遍存在的多亚基γ
‑
分泌酶复合物对BCMA的切割来增加MM细胞上的BCMA表达，从而改善BCMA
‑
CAR
‑
T细胞对MM细胞的识别
40
。
[0006]在本专利技术之前，本领域仍然需要更有效的癌症疗法，包括多发性骨髓瘤的疗法。

技术实现思路

[0007]本专利技术人研究了ATRA诱导的表观遗传学变化是否影响癌细胞，特别是MM细胞的BCMA表面表达和可溶性BCMA(BCMAs)分子的释放。此外，还分析了这些ATRA诱导的变化是否也影响BCMA
‑
CAR T细胞的疗效。
[0008]B细胞成熟抗原(BCMA)优先由B系细胞表达，包括多发性骨髓瘤(MM)细胞。由于其良好的表达模式，它代表了嵌合抗原受体(CAR)疗法的一个有希望的目标。目前正在进行
BCMA
‑
CAR T细胞的临床试验，并取得了令人鼓舞的初步成果。然而，存在一些治疗上的局限性，如BCMA表达低或不均匀，以及抗原丢失或下调后的肿瘤复发。为了克服这些障碍，专利技术人旨在增加癌细胞(如MM细胞)上BCMA的整体表达。
[0009]本专利技术人研究了全反式维甲酸(ATRA)在MM细胞中上调BCMA的潜力，从而提高BCMA特异性CAR T细胞的性能。通过使用定量RT
‑
PCR和流式细胞仪，观察到与维甲酸ATRA共孵化可以诱导原代MM细胞和骨髓瘤细胞系上的BCMA RNA水平和BCMA表面表达明显增加。
[0010]重要的是，当用ATRA预处理后，BCMA特异性CAR T细胞显示出对靶细胞系的识别和裂解能力增强。与未经处理的靶细胞相比，用ATRA处理过的靶细胞刺激后，BCMA
‑
CAR T细胞的细胞因子释放和增殖得到了加强。甚至在MM1.S/NSG小鼠中，当动物注射ATRA数天后，BCMA在肿瘤细胞表面也上调了。与单药治疗相比，ATRA和BCMA特异性CAR T细胞的联合治疗导致了肿瘤质量明显和长时间的下降。
[0011]此外，研究表明，通过将ATRA与γ
‑
分泌酶抑制剂(GSI)相结合，可以进一步增强BCMA上调对靶细胞系的影响。通过联合使用这两种药物，BCMA
‑
CAR T细胞的效率在体外和体内得到进一步提高。因此，GSI和ATRA这两种药物的联合应用导致了关于BCMA上调和BCMA
‑
CAR
‑
T细胞识别的更大效果。
[0012]根据本专利技术，维甲酸类如ATRA可用于增强BCMA靶向免疫疗法，例如，通过增加肿瘤细胞上的BCMA基线表达，并在治疗期间将其保持在高水平。
[0013]尽管维甲酸ATRA导致骨髓瘤细胞表面的BCMA表达增强，但在ATRA处理的细胞上清液中没有发现脱落的可溶性BCMA(sBCMA)的增加。这是维甲酸ATRA的一个意外的有利影响，因为1)sBCMA经常在骨髓瘤患者的血清中发现，因此预计用ATRA治疗后会增加，而且2)应该避免sBCMA的增加，因为它可能干扰和抑制BCMA介导的抗癌疗法的疗效。
[0014]然而，专利技术人证实，在高浓度的sBCMA存在下，他们的BCMA CAR的抗MM反应性不受抑制，高浓度的sBCMA可能发生在ATRA治疗的较晚时间点，并且在骨髓瘤患者的血清中经常发现。
[0015]根据本专利技术，BCMA的有利上调不仅可以用ATRA实现，也可以用其他维甲酸类实现。这些维甲酸类认为具有相同的作用(如作为特定的表观遗传调节剂)，因此可以根据本专利技术使用。
[0016]本专利技术人所做的研究说明了将维甲酸酯类(如ATRA)和能够与BCMA结合的免疫治疗剂(如BCMA
‑
CAR T细胞)结合起来治疗癌症(如治疗骨髓瘤)的有利效果。
[0017]此外，根据本专利技术，这种联合疗法也可以有利地应用于治疗抗体介导的自身免疫性疾病。抗体是由B细胞分泌的，大部分是由浆细胞分泌的，而浆细胞是分化的B细胞。自身抗体是与个体自身蛋白质结合的抗体，可诱发自身免疫性疾病(如红斑狼疮)。因此，B细胞，特别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种能够结合BCMA的免疫治疗性抗癌剂，用于针对人类患者的BCMA作为癌症抗原的癌症免疫治疗的方法，其中所述方法是一种将BCMA mRNA水平的上调剂施用于所述人类患者的方法。2.一种BCMA mRNA水平的上调剂，用于针对人类患者的BCMA作为癌症抗原的癌症免疫治疗的方法，其中所述方法是一种将能够结合BCMA的免疫治疗性抗癌剂施用于所述人类患者的方法。3.一种能够结合BCMA的免疫治疗性抗癌剂和BCMA mRNA水平的上调剂的组合，用于针对人类患者的BCMA作为癌症抗原的癌症免疫治疗方法。4.一种通过针对人类患者的BCMA作为癌症抗原的免疫疗法治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人类患者施用能够结合BCMA的免疫治疗性抗癌剂和BCMA mRNA水平的上调剂。5.如权利要求1所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、如权利要求2所述上调剂的用途、如权利要求3所述的组合的用途或如权利要求4所述的方法，其中所述上调剂为维甲酸。6.如权利要求1～5中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述维甲酸为非芳香族维甲酸。7.如权利要求6所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述非芳香族维甲酸为全反式维甲酸(ATRA)、异维甲酸(13
‑
顺式视黄酸)、阿利维A酸(9
‑
顺式维甲酸)、视黄醛或视黄醇。8.如权利要求1～7中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述上调剂为全反式维甲酸(ATRA)。9.如权利要求5所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述维甲酸是芳香族维甲酸。10.如权利要求9所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述芳香族维甲酸是单芳香族维甲酸，优选阿维A、依曲替酯或莫维A胺。11.如权利要求9所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述芳香族维甲酸为多芳香族维甲酸，优选为阿达帕林、芳香维甲酸、乙炔维甲酸如他扎罗汀或贝沙罗汀。12.如权利要求1～11中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述癌症是易受所述上调剂上调BCMA mRNA水平影响的癌症。13.如权利要求1～12中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述癌症为血液癌，优选为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。14.如权利要求1～13中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中，所述癌症为癌细胞的一部分或全部表达BCMA的癌症。15.如权利要求1～14中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤、B细胞白血病或B细胞淋巴瘤。16.如权利要求1～15中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中，所述癌症为多发性骨髓瘤。17.如权利要求1～16中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、
所述组合的用途或所述方法，其中能够结合BCMA的所述免疫治疗性抗癌剂包含表达能够结合BCMA的嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞。18.如权利要求17所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中表达能够结合BCMA的CAR的所述免疫细胞是表达能够结合BCMA的CAR的T细胞(CAR
‑
T细胞能够结合BCMA)。19.如权利要求1～18中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中能够结合BCMA的所述免疫治疗性抗癌剂包含能够结合BCMA的抗体或能够结合BCMA的抗体片段，并且其中所述抗体或抗体片段优选地是双特异性抗体，其更优选地选自BiTE或DART。20.如权利要求19所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中能够结合BCMA的抗体或能够结合BCMA的抗体片段是与药物的偶联物。21.如权利要求20所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述药物为抗癌药。22.如权利要求17或18中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中与单独使用免疫细胞的癌症免疫治疗相比，所述用途导致所述免疫细胞的长期的持久性和/或肿瘤质量的长期下降。23.如权利要求1～22中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方法，其中所述癌症为复发难治性多发性骨髓瘤或新诊断的多发性骨髓瘤。24.如权利要求1～23中任一项所述的免疫治疗性抗癌剂的用途、所述上调剂的用途、所述组合的用途或所述方...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：尤利乌斯，
类型：发明
国别省市：