短链脂肪酸戊酸作为细胞疗法和抗肿瘤疗法的增强剂制造技术

本发明专利技术涉及通过将从外周血中分离的T细胞与短链脂肪酸(SCFA)戊酸一起孵育来改进T细胞培养。效果是细胞活化并且效应分子的产生增加。这增加了肿瘤疗法成功的机会。来自小鼠的T细胞在手术后被转移到患有皮下胰腺肿瘤的小鼠说明了这点。这种类型的细胞处理可以转用于人并改善胰腺癌的治疗。我们详细展示了短链脂肪酸(SCFA)戊酸增强了CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。我们展示了戊酸促进小鼠CD8+CTL的核心分子特征。戊酸增强了抗原特异性CTL的抗肿瘤活性。细菌衍生的SCFA表现出特定的I类HDAC抑制剂活性。产生戊酸的细菌增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。胞介导的抗肿瘤免疫应答。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】短链脂肪酸戊酸作为细胞疗法和抗肿瘤疗法的增强剂


[0001]本专利技术涉及短链脂肪酸戊酸及其作为细胞免疫疗法和抗肿瘤疗法增强剂的应用。valerate(戊酸)是pentanoate(戊酸)的同义词。本专利技术涉及通过将从外周血白细胞中分离的T细胞与短链脂肪酸(short
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chain fatty acid，SCFA)戊酸孵育来改进其培养。将这些孵育的外周血白细胞再注射入同一患者体内。效果是这些细胞活化并且患者体内效应分子的产生增加。这增加了肿瘤疗法成功的机会。来自小鼠的T细胞在手术后被转移到患有皮下胰腺肿瘤的小鼠说明了这点。这种类型的细胞处理可以转用于人T细胞，并改善胰腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、肝癌、脑癌和血癌以及感染性和自身免疫性疾病的治疗。
[0002]本专利技术还涉及短链脂肪酸丁酸及其作为增强剂在细胞免疫疗法和抗肿瘤疗法中的应用。还涉及包含戊酸和/或丁酸的短链脂肪酸组合物及其作为增强剂在细胞免疫疗法和抗肿瘤疗法中的应用。
[0003]本专利技术涉及通过细胞免疫疗法(过继免疫疗法)对癌症、感染性疾病和免疫细胞介导的疾病的治疗的改进。具体地，涉及短链脂肪酸的药学上可接受的制剂的应用。本专利技术还涉及短链脂肪酸丁酸及其作为增强剂在细胞免疫疗法和抗肿瘤疗法中的应用。
[0004]细胞免疫疗法(过继免疫疗法)是向患者进行过继细胞转移(adoptive cell transfer，ACT)。这些细胞可能源自该患者或另一个体。这些细胞最常来源于免疫系统，目的是改善免疫功能和特性。在自体细胞免疫疗法中，从该患者体内提取T细胞，对其进行基因修饰和体外培养，然后回到同一患者体内。相比之下，同种异体细胞免疫疗法涉及从与接受细胞的患者分开的供体中分离和扩增的细胞。细胞免疫疗法用于治疗患有癌症、感染性和免疫细胞介导疾病的患者。

技术介绍

[0005]一些共生细菌如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)的种能够增强抗肿瘤免疫力。然而，潜在的分子机制以及多样的细菌代谢物对所述的这些抗肿瘤作用的贡献仍然不清楚。我们在此展示了短链脂肪酸(SCFA)戊酸增强了CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。戊酸作为一种选择性I类组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂，在Tbx21、Ifnγ和Eomes的启动子区域触发组蛋白H4乙酰化增加，从而使人和鼠CTL中的效应分子如颗粒酶B(granzyme B)和TNF
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α的产生增加。同时，戊酸促进肿瘤浸润性CTL的长期维持和扩增。广泛的筛选方法显示，在测试的共生菌株中，只有少数细菌物种表现出很强的HDAC抑制能力。具体是三种共生细菌：马赛巨球型菌(Megasphaera massiliensis)(已知可合成高水平戊酸的少数人肠道细菌之一)以及两种强丁酸生产者普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和哈氏厌氧棒杆菌(Anaerostipes hadrus)，其具有有效的I类HDAC抑制活性。值得注意的是，马赛巨球型菌(M.massiliensis)显著增强了CD8+T细胞的效应子功能并促进了抗肿瘤免疫。
[0006]肠道微生物群已被证明直接影响特定癌症免疫疗法的功效(Matson,V.,Fessler,J.,Bao,R.,Chongsuwat,T.,Zha,Y.,Alegre,M.L.,Luke,J.J.，和Gajewski,T.F.(2018),
The commensal microbiome is associated with anti
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PD
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1efficacy in metastatic melanoma patients.Science 359,104
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108)。具体地，免疫检查点抑制(immune checkpoint inhibitory，ICI)疗法和使用肿瘤特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的过继细胞疗法可能会受到肠道微生物群组成的影响(Wang,Y.,Ma,R.,Liu,F.,Lee,S.A.和Zhang,L.(2018).Modulation of Gut Microbiota:A Novel Paradigm of Enhancing the Efficacy of Programmed Death
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1and Programmed Death Ligand
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1 Blockade Therapy..Frontiers in immunology 9,374.和Zitvogel,L.,Ma,Y.,Raoult,D.,Kroemer,G.和Gajewski,T.F.(2018).The microbiome in cancer immunotherapy:Diagnostic tools and therapeutic strategies.Science 359,1366
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1370.)。最近，几项研究表明，肠道微生物群的成员能够增强PD
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1和CTLA4阻断疗法的抗肿瘤功效(Tanoue,T.,Morita,S.,Plichta,D.R.,Skelly,A.N.,Suda,W.,Sugiura,Y.,Narushima,S.,Vlamakis,H.,Motoo,I.,Sugita,K.,et al.(2019).A defined commensal consortiums elicits CD8Tcells and anti
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cancer immuno.Nature 565,600
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605.和Vetizou,M.,Pitt,J.M.,Daillere,R.,Lepage,P.,Waldschmitt,N.,Flament,C.,Rusakiewicz,S.,Routy,B.,Roberti,M.P.,Duong,C.P.,et al.(2015).Anticancer immunotherapy by CTLA
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4blockade relies on the gut microbiota.Science 350,1079
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1084.)。
[0007]嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和一些双歧杆菌菌株已被证明可调节抗肿瘤免疫应答并改善ICI(Routy,B.,Le Chatelier,E.,Derosa,L.,Duong,C.P.M.,Alou,M.T.,Daillere,R.,Fluckiger,A.,Messaoudene,M.,Rauber,C.,Roberti,M.P.,et al.(2018).Gut microbiome influences efficacy of PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种活化免疫细胞的方法，其特征在于，所述方法通过将免疫细胞与至少一种短链脂肪酸孵育从而活化所述免疫细胞，使其可以增加效应分子的产生。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述免疫细胞为T细胞。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述免疫细胞为NK细胞、γδT细胞、B淋巴细胞或NK T细胞。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述免疫细胞为CD8
+
细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或嵌合抗原受体(CAR)T细胞。5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述短链脂肪酸包括戊酸或其药学上可接受的衍生物。6.如权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，所述短链脂肪酸包括戊酸和丁酸或其药学上可接受的组合物。7.如权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种短链脂肪酸由至少一种细菌产生。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述至少一种短链脂肪酸由细菌马赛巨球型菌(Megas...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：尤利乌斯，
类型：发明
国别省市：