一种环糊精结构和灰黄霉素的复合物和制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种环糊精结构和灰黄霉素的复合物，其部分地、全部地包合所述灰黄霉素，或与所述灰黄霉素进行络合；还涉及该复合物的制备方法和应用。本发明专利技术技术手段，通过设计灰黄霉素与环糊精形成包合物，来提高灰黄霉素的水溶性，其公开了环糊精结构和灰黄霉素的复合物结构，在超临界二氧化碳的氛围下，制备而成的产品，其水溶性比原药提高477倍，10min内释放90％的灰黄霉素，体内药代动力学研究的AUC提高178％，是迄今为止灰黄霉素水溶性研究中最好的结果。好的结果。好的结果。

【技术实现步骤摘要】
一种环糊精结构和灰黄霉素的复合物和制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种环糊精结构和灰黄霉素的复合物和制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]灰黄霉素作为一种非多烯类抗真菌抗生素，可强烈抑制真菌细胞有丝分裂并干扰真菌DNA合成，与微管蛋白结合以防止真菌细胞分裂，自1958年以来已广泛用于治疗皮肤和角质层的真菌感染。灰黄霉素的低水溶性和高渗透性使其在生物药剂学分类系统中属于II类，其在胃肠道中的低溶出率降低了其生物利用度和临床疗效。因此，如何提高灰黄霉素的溶解度和溶出度成为临床实践的重点。
[0003]灰黄霉素通过共沉淀、冷冻干燥或固体分散等方法加工成3～5μm的颗粒，水溶性有所提高，当其粒径减小时，溶解度会增加。因此，人们开发了许多方法来转移灰黄霉素粉末到10
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1000nm范围内的纳米晶体。通过研磨得到粒径为145nm的灰黄霉素纳米颗粒只需2min，即可获得并显示97％的药物释放。通过高压均质和喷雾干燥，粒径为60nm的灰黄霉素纳米颗粒在糖和存在稳定剂的情况下，由其丙酮和水溶液制成的尺寸为16nm的灰黄霉素纳米颗粒将水溶性提高了近24倍，并在60min内实现了几乎100％的药物释放。
[0004]通过超临界流体技术，灰黄霉素获得了200
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500nm的纳米颗粒，并在90min内显示出80％的药物释放。通过冷冻干燥过程，获得了磷脂灰黄霉素纳米颗粒，并在5h内药物释放曲线提高了7倍；来自乳液溶剂的85nm灰黄霉素纳米颗粒扩散法显示水溶性增加了6倍，并在1min内实现了85％的药物释放。
[0005]然而，即使在制备灰黄霉素纳米颗粒方面付出了很大的努力，灰黄霉素的水溶性仍然没有显著提高。
[0006]自1988年以来，环糊精被用于与灰黄霉素形成复合物以增加灰黄霉素的水溶性。当α
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环糊精、β
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环糊精、二甲基
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β
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环糊精和γ
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环糊精与灰黄霉素通过捏合、喷雾、物理混合或沉淀等方法形成复合物时，发现γ
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环糊精对提高水溶性的效果最好；灰黄霉素在复合物中的溶解度、溶出速率和生物利用度受温度、表面活性剂以及环糊精与药物的比例的影响。在络合物的形成过程中，HP
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β
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环糊精能有效抑制颗粒生长并稳定悬浮液，72％的灰黄霉素形成沉淀，其余的灰黄霉素形成包合物。当灰黄霉素溶液在用β
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环糊精处理丙酮和乙醇的混合物中，获得了600
‑
900nm的灰黄霉素纳米颗粒，溶解速度显著提高。尽管如此，这些结果显然还未达到最优状态。
[0007]β
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环糊精接枝聚合物泊洛沙姆
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羟乙基纤维素
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α
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环糊精凝胶、聚乙烯醇
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苯乙烯基吡啶鎓/β
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环糊精纳米纤维和β
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环糊精基纳米海绵与灰黄霉素复合，提高了其溶出度和口服生物利用度。灰黄霉素被磷脂双层包裹，与单独使用灰黄霉素悬浮液相比，在大鼠中的生物利用度提高了两倍，然而使用聚合物会导致放大和质量控制问题，将限制它们的应用。
[0008]负载在二氧化硅颗粒上的灰黄霉素或氧化的介孔硅纳米颗粒显示出药物释放的改善，但二氧化硅纳米颗粒在器官中的积累也是个不可忽视的问题。
[0009]基于此，需要一种技术方案，来解决上述技术问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的一个目的在于公开了一种环糊精结构的和灰黄霉素的复合物，其部分地、全部地包合所述灰黄霉素，或与所述灰黄霉素进行络合。
[0011]上述环糊精结构的和灰黄霉素的相互作用方式，可以任选其一，或者共存。
[0012]具体地，本专利技术所公开的环糊精结构和灰黄霉素的复合物的分子结构示意图，如图1所示。
[0013]进一步地，所述环糊精结构选自2
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羟丙基
‑
β
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环糊精、γ
‑
环糊精或HP
‑
γ
‑
环糊精的一种或多种。
[0014]进一步地，所述环糊精结构为2
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1000个环糊精分子和/或环糊精复合物组成的结构。
[0015]本专利技术的另一个目的在于公开上述环糊精和灰黄霉素的复合物的制备方法，其特征在于，所述环糊精和灰黄霉素的复合物的制备方法包括如下步骤：
[0016]S1、将所述灰黄霉素配成溶液1，加入含有所述环糊精结构的溶液2，以及乙腈，加热搅拌；
[0017]S2、然后在二氧化碳的压力氛围下，加热搅拌，然后释放压力，除去溶剂，过滤并冻干得到所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物。
[0018]灰黄霉素与环糊精包合物的制备方法很多，如喷雾干燥法、研磨法、超声波法、微波反应法、高压釜反应器法、水溶液法等。而通过上述超临界二氧化碳辅助的方法比其他方法更有效。
[0019]本专利技术的专利技术人设计如下正交试验：在灰黄霉素与HP
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γ
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环糊精的摩尔比分别为1:1、1:2或1:3的包合条件下；分别在40℃、50℃或60℃下，分别搅拌10h、15h或20h，转速分别为800r/min、1000r/min，或1200r/min。然后过滤、冻干后得到各条件的包合物进行HPLC分析。
[0020]其中灰黄霉素与HP
‑
γ
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环糊精在1:1摩尔比在50℃、1200r/min、20h得到最佳包合。固体搅拌速度为81％，包合率为2％。灰黄霉素在复合物中的水溶性为2.95mg/mL，是灰黄霉素(0.0086mg/mL)的343倍。
[0021]进一步地，所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物的制备方法还包括如下步骤：
[0022]S0、在所述溶液1或所述溶液2中，加入水溶性物质。
[0023]进一步地，S1步骤或S2步骤中，所述加热的温度独立地为70
‑
90℃。
[0024]进一步地，所述水溶性物质选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、溴化己二甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙酸钠和苯扎氯铵的一种或多种。
[0025]环糊精相互之间通过自缔合作用，形成由两到数百个环糊精分子和/或环糊精复合物组成的聚集体或胶束状结构，并且环糊精聚集体可以通过非包合络合来增溶亲脂性水不溶性药物。然而，较大的环糊精聚集体会限制其水溶性，水溶性物质(主要为高分子表面活性剂、阴离子物质或者阳离子物质)可以稳定各种聚集体和胶束状结构以及药物/环糊精复合物。
[0026]进一步地，S2步骤中，所述二氧化碳的压力为8
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10MPa。
[0027]本专利技术的另一个目的在于公开上述环糊精结构和灰黄霉素的复合物在药物中的应用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环糊精结构和灰黄霉素的复合物，其特征在于，所述环糊精部分地、全部地包合所述灰黄霉素，或与所述灰黄霉素进行络合。2.根据权利要求1所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物，其特征在于，所述环糊精结构选自2
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羟丙基
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β
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环糊精、γ
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环糊精或HP
‑
γ
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环糊精的一种或多种。3.根据权利要求1所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物，其特征在于，所述环糊精结构为2
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1000个环糊精分子和/或环糊精复合物组成的结构。4.权利要求1
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3任一项所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物的制备方法，其特征在于，所述环糊精结构和灰黄霉素的复合物的制备方法包括如下步骤：S1、将所述灰黄霉素配成溶液1，加入含有所述环糊精结构的溶液2，以及乙腈，加热搅拌；S2、然后在二氧化碳的压力氛围下，加热搅拌，然后释...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁毅力，李璐，
申请(专利权)人：温州肯恩大学，
类型：发明
国别省市：