抗衰老糖肽治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的用途制造技术

本发明专利技术描述了一种通式I所示的偕二氟化C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗衰老糖肽治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月10日提交的美国临时专利申请号62/987,522、2020年9月3日提交的美国临时专利申请号63/074,222、2020年9月14日提交的美国临时专利申请号63/077,749以及2020年11月26日提交的美国临时专利申请号63/118,712的优先权，其说明书通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003](a)领域
[0004]本文所公开的主题总体上涉及一种用于治疗或预防干眼症的方法，更具体地涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的干眼症的方法。
[0005](b)相关现有技术
[0006]抗冻生物化合物，特别是糖蛋白，存在于自然环境中。例如，这些化合物存在于一些鱼类中，使它们能够在低温环境(即接近零或低于零的温度)中生存。科学家们一直在研究从自然环境(鱼类、两栖动物、植物、昆虫等)中提取的防冻剂化合物如何对这些现象产生影响。已有研究关注于合成足够稳定且活性至少等于或甚至大于天然分子活性的类似化合物，以用于商业应用。
[0007]抗冻蛋白(AFP)因其在各种条件下保护细胞的能力而引起了越来越多的关注。它们天然存在于北极和南极鱼类以及其他寒冷气候栖息的无脊椎动物中，并负责在零以下温度下维持细胞和组织。AFP在1950年代被成功地分离出来，并证明了其通过与冰晶结合来非依数性地降低体液冷冻温度的能力。
[0008]在器官和组织移植领域对这些化合物的早期实验显示出有希望的结果，使其成为有吸引力的治疗候选者，以保护细胞免受与检索
‑
保存
‑
再灌注过程相关的有害条件的影响。此外，在冷冻保存不同细胞(包括朗格汉斯岛)期间还显示出进一步的好处，当在冷冻期间补充AFP时，显著提高了它们的活力和功能。本专利技术中使用的抗衰老糖肽(AAGP
TM
)源自对于获得抗冻糖蛋白类似物的尝试。
[0009]抗衰老糖肽(AAGP
TM
)化合物是偕二氟化C
‑
糖肽，其已经被提出在苛刻的细胞应激下具有适用性，例如营养剥夺、高温和低温保存、过氧化氢(H2O2)的氧化应激、紫外线照射和炎症。
[0010]干眼症，也称为干眼病或干燥性角膜结膜炎，是一种泪液和眼表的多因素疾病，会导致不适、视力障碍和泪膜不稳定的症状，并可能对眼表造成损害。其伴随着泪膜渗透压增加和眼表炎症(眼表(The Ocular Surface)，“干眼症的定义和分类：国际干眼研讨会定义和分类小组委员会的报告(2007)”，5(2):75
‑
92(2007))。干眼症被认为是泪腺功能单元的紊乱，这泪腺功能单元是由泪腺、眼表(角膜、结膜和睑板腺)和眼睑以及连接它们的感觉和运动神经组成的综合系统。泪腺功能单元以一种有规律的方式控制泪膜的主要组成部分，并对环境、内分泌和皮质的影响作出反应。泪腺功能单元的功能是保持泪膜的完整性、角膜
的透明度以及投射到视网膜上的图像的质量。泪腺功能单元的任何组成部分(传入感觉神经、传出自主神经和运动神经以及分泌泪腺)的疾病或损伤都会使泪膜不稳定并导致表现为干眼症的眼表疾病。
[0011]干眼症的主要类型包括水性泪液缺乏性干眼症(ADDE)和蒸发过强型干眼症(EDE)。ADDE是由于泪液分泌障碍所致，该类可进一步细分为干燥综合征(Sjogren syndrome)干眼症(泪腺和唾液腺成为自身免疫过程的目标，例如类风湿性关节炎)和非干燥综合征(non
‑
Sjogren
’
s syndrome)干眼症(泪腺功能障碍，但不包括干燥综合征的全身性自身免疫特征，例如与年龄相关的干眼症)。EDE是由于在正常泪腺分泌功能存在的情况下，暴露的眼表水分过多流失所致。其原因可能是内在的(由于影响眼睑结构或动力学的内在疾病，例如睑板腺功能障碍)或外在的(由于某些外在暴露导致眼表疾病，例如维生素A缺乏)。
[0012]干眼症是最常见的眼部问题之一，据估计，50岁以上美国人中有491万人患病，其中女性约有323万，男性有168万。目前的干眼疗法是姑息性的，重点是更换眼泪以减轻症状。可以使用非处方人工泪液配方。此外，改善水性泪膜含量的非药物方法是按时填充填塞物。然而，按时填充填塞物会有降低泪液产生、清洁度和眼表感觉的风险。虽然这些姑息疗法在短期内有好处，但它们在干眼症的长期控制疗法中的效用有限。(环孢素A)是第一个用于干眼治疗的处方产品。可增加因干眼症相关的眼部炎症而导致泪液分泌受到抑制的患者的泪液分泌。
[0013]然而，需要比抗炎药物具有更广泛应用的疗法。
[0014]因此，本领域需要治疗干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的替代方法。
[0015]因此，本领域需要治疗或预防干眼症、视网膜退行性疾病或眼部炎症的方法。

技术实现思路

[0016]根据一实施方式，提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防干眼症的方法，包括以下步骤：
[0017]a)向所述的受试者的眼睛施用有效量的通式I的偕二氟化C
‑
糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物：
[0018][0019]其中，
[0020]N为1到5之间的整数，
[0021]R4为H、AA1或AA1‑
AA2；
[0022]R5为OH、AA1或AA1‑
AA2；
[0023]AA1和AA2独立地为具有非极性侧链的氨基酸
[0024]并且
[0025]R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，并且其余的R1、R2、R3是
[0026][0027]其中：
[0028]n为3至4之间的整数；
[0029]Y、Y
’
为独立的基团
[0030]其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；
[0031]其中，R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；
[0032]R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；
[0033]R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；
[0034]R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；
[0035]R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗或预防干眼症的方法，包括步骤：a)向所述的受试者的眼睛施用有效量的通式I的偕二氟化C
‑
糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物：其中，N为1到5之间的整数，R4为H、AA1或AA1‑
AA2；R5为OH、AA1或AA1‑
AA2；AA1和AA2独立地为具有非极性侧链的氨基酸和R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，并且其余的R1、R2、R3是其中：n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中，R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲
基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和，若R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团；其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；
Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2
‑
糖苷基或CH2
‑
OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的受试者为人类受试者。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物为式II化合物：其中，N为1至5之间的整数；和R1、R2、R3为独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3，并且其余的R1、R2、R3是其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；
R6选自下组：H、CH3、CH2OH、CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和若R1＝R2＝H或CH3则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6选自H、CH3、CH2OH、CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H或CH3，则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H或CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；
其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物为式III化合物：5.如权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其特征在于，所述的有效量为约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有效量为约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其特征在于，所述的施用是每天至少一次、两次、三次或四次。8.通式I的偕二氟化C
‑
糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于治疗或预防有需要的受试者干眼症的用途：
其中，N为1到5之间的整数，R4为H、AA1或AA1‑
AA2；R5为OH、AA1或AA1‑
AA2；AA1和AA2独立地为具有非极性侧链的氨基酸和R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，并且其余的R1、R2、R3是其中：n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中，R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和
若R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团；其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团；其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；
Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2
‑
糖苷基或CH2
‑
OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。10.如权利要求8
‑
9任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式II化合物：其中，N为1至5之间的整数；并且R1、R2、R3为独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3，并且其余的R1、R2、R3是其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；
R6选自下组：H、CH3、CH2OH、CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和若R1＝R2＝H或CH3则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6选自H、CH3、CH2OH、CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H或CH3则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H或CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；
其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。11.如权利要求8
‑
10任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为式III化合物：12.如权利要求8
‑
11任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。14.如权利要求8
‑
13中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。15.通式I的偕二氟化C
‑
糖肽化合物，或其药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物，用于治疗或预防有需要的受试者的干眼症：
其中，N为1到5之间的整数，R4为H、AA1或AA1‑
AA2；R5为OH、AA1或AA1‑
AA2；AA1和AA2独立地为具有非极性侧链的氨基酸和R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，并且其余的R1、R2、R3是其中：n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中，R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
’
、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和
若R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团；其中Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”；其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
’
、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
”’
为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
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GP”，其中GP
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和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；
Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
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、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
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为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH、CH2‑
糖苷基或CH2‑
OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
’
或NGP
’
GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。16.如权利要求15用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的受试者是人类受试者。17.如权利要求15
‑
16任一项用于所述用途的化合物，其中式I化合物为式II化合物：其中，N为1至5之间的整数；和R1、R2、R3为独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自下组：H、CH3，并且其余的R1、R2和R3是其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
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为独立的基团其中Y、Y
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为H、OR、N3、NR
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烷基或C(＝O)
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为H、烷基或乙酸酯基；
R6选自下组：H、CH3、CH2OH、CH2‑
OGP；其中GP是选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP
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、NH2、N3、NHGP
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GP”；其中GP
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和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8是氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；和若R1＝R2＝H或CH3，则R3＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
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；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
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烷基或C(＝O)
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OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
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GP”，其中GP
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和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R1＝R3＝H或CH3，则R2＝
其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
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为独立的基团，其中，Y、Y
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R”或SR
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；其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
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烷基或C(＝O)
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OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
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GP”，其中GP
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和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团；若R2＝R3＝H或CH3，则R1＝其中，n为3至4之间的整数；Y、Y
’
为独立的基团，其中，Y、Y
’
为H、OR、N3、NR
’
R”或SR
”’
；
其中R为H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R
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、R”独立地为H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)
‑
烷基或C(＝O)
‑
Bn；R
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为H、烷基或乙酸酯基；R6为H、CH3、CH2OH或CH2‑
OGP；其中GP为选自下组的保护基：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R7为OH、OGP'、NH2、N3、NHGP
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或NGP
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GP”，其中GP
’
和GP”独立选自下组：烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基；R8为氢原子H，或者游离的或受保护的醇官能团。18.如权利要求15
‑
17任一项用于所述用途的化合物，其特征在在于，所述的式I化合物为式III化合物：19.如权利要求15
‑
18任一项用于所述用途的化合物，其中所述的用途为施用约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。20.如权利要求19用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的用途为施用约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物。21.如权利要求15
‑
20中任一项用于所述用途的化合物，其特征在于，所述的用途是每天至少一次、两次、三次或四次。22.通式I的偕二氟化C
‑
糖肽化合物或药学上可接受的碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂合物用于制备治疗或预防有需要的受试者的干眼症的药物的用途：
其中，N为1到5之间的整数，R4为H、AA1或AA1‑
AA2；R5为...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：普罗托基尼蒂克有限公司，
类型：发明
国别省市：