用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方法技术

本发明专利技术公开了一种用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方法。所述的药物制剂包括固体药物制剂和液体药物制剂。本发明专利技术对固体药物制剂制备过程中关键参数进行控制，同时通过控制混合过程中物料加入量及物料投放速度来优化片剂质量，使得制得片剂的重均分子量平均值为65260，免疫活性高，且含量分布均匀。本发明专利技术通过更换口服液体制剂的溶剂及pH调节剂种类和浓度，使该口服液体制剂长期储存时pH稳定，质量可控。选择纯化水作为溶剂，1.6％的碳酸氢钠溶液调节pH值使得所制备的口服液体制剂pH值最稳定。本发明专利技术的提出为甘露聚糖肽药物制剂的制备提供了更为经济有效的制备方法和质量控制方法。制方法。

【技术实现步骤摘要】
用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方法


[0001]本专利技术涉及一种用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方法，属于医药


技术介绍

[0002]肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。良性的肿瘤生长速度比较缓慢，一般不进行转移，除了有局部压迫症状之外，一般没有全身性的症状。恶性肿瘤的特点是容易发生转移，使患者体内的营养物质被大量消耗，威胁人的生命。对于恶性肿瘤，最常用的三大治疗手段：包括外科手术切除、定位放疗和全身化疗。放疗是通过放射线杀灭肿瘤细胞，化疗是给予化学药物控制肿瘤细胞的增长，无论是放疗还是化疗，都会对人体的正常细胞组织产生一定的影响，也就是会出现副反应。化疗的主要副反应有疲乏、厌食、恶心、呕吐、骨髓抑制，也就是白细胞减低、贫血、血小板减低、肝肾功能损害、过敏等。而放疗是一种局部治疗，放疗的副反应与放疗的部位有直接的关系，头颈部肿瘤放疗主要的副反应是黏膜反应，会出现口腔溃疡，还会出现口干等等。
[0003]恶性肿瘤的发生与遗传基因的改变密切相关。一些变异基因表达的蛋白可以促发免疫系统的监视功能，使机体消灭这些异己而避免肿瘤的发生。因此，肿瘤的发生与机体免疫功能失调密切相关。甘露聚糖肽是免疫增强剂，有注射剂，也有口服的片剂、胶囊、口服溶液等。甘露聚糖肽主要可适用于治疗免疫功能低下，引起的各种疾病。甘露聚糖肽在体内、体外试验，对恶性肿瘤都有非常好的疗效，因此临床上也用于放化疗患者的辅助治疗。甘露聚糖肽能有效减低恶性肿瘤患者放化疗的副作用，增加疗效。在恶性肿瘤患者的术中、术后使用甘露聚糖肽，可有效降低恶性肿瘤的转移复发率。如果肿瘤患者已失去治疗机会，只能姑息治疗，使用甘露聚糖肽能有效改善生活质量，延长生存期。
[0004]再生障碍性贫血简称再障，是一组由多种病因所致的骨髓功能障碍，以全血细胞减少为主要表现的综合征。已知再障发病与化学药物、放射线、病毒感染及遗传因素有关。据国内调查结果显示，每年发病率为7.5/100万人口，各年龄段均可发病，但以青壮年多见，同时男性发病率高于女性。根据病因和病程急缓分为急性和慢性再生障碍性贫血。再生障碍性贫血的发病与免疫异常有很大关系，急、慢性再障中均存在免疫介导型病例，重型再障中40％～50％由免疫异常引起，与免疫有关的主要是T淋巴细胞，某些体液因子和自然杀伤细胞。根据发病机理，再障在临床上分为三型：Ⅰ型—造血干细胞衰竭型；Ⅱ型—造血干细胞分化微环境异常型；Ⅲ型—免疫缺陷型。大多数患者属于Ⅰ型，少数属于Ⅱ或Ⅲ型，可作为再障选择用药的参考。
[0005]甘露聚糖肽曾用名多抗甲素，为类白色或微黄色无定形粉末，无臭、无味，易溶于水，不溶于有机溶剂，是化学性质相对稳定的混合物，不存在单糖、双糖等小分子糖类和游离氨基酸，完全由不同链长的甘露聚糖肽分子构成，分子质量约为71ku。甘露聚糖肽中主要
为甘露糖以及少量的葡萄糖残基；氨基酸主要为天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸和亮氨酸，其中糖链与肽链的连接有N—糖苷键连接和O—糖苷键连接两种方式。甘露聚糖肽可增强机体免疫机能，诱导胸腺淋巴细胞产生活性物质，升高外周白细胞数量、增强骨髓造血功能，从而可减少免疫逃逸，增强免疫系统的抗病毒能力，增强机体清除异物的能力，在临床上可联合其他药物治疗恶性腹腔积液、复发性疱疹、疫苗无应答等疾病。此外，甘露聚糖肽进入消化道后，被相应的酶分解为甘露寡糖和碱性多肽两部分，其中甘露寡糖具有提升机体免疫反应、吸附肠道病原菌、促进有益菌繁殖等作用，碱性多肽具有抑菌功能。甘露聚糖肽系由甲型链球菌培养而产生的一种有免疫性的α甘露聚糖肽，有免疫增强作用。在动物体内能增强巨噬细胞功能，提高单核
‑
巨噬细胞系统的吞噬功能，促进骨髓造血干细胞的功能，增加外周血细胞数，增强机体应激机制及对抗放射线损伤。还能抑制肿瘤细胞的生长和代谢。
[0006]甘露聚糖肽能够提高机体内白细胞数量。白细胞是血液中的一种重要的细胞成分，主要作用是吞噬病原体或杀伤破坏异常细胞，起到重要的免疫屏障功能。白细胞是人体具有免疫功能的细胞，白细胞数量减少，人体的免疫功能就会下降。正常成年人外周血中白细胞的数量是4000
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10000/ml，低于4000/ml就是白细胞减少。白细胞由多种细胞成分组成，包括中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞。其中中性粒细胞约占50％
‑
75％，主要发挥吞噬病原体的抗感染作用。淋巴细胞约占20％
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40％，主要参与细胞免疫和体液免疫。维持人体内正常白细胞数量的稳定是机体抵抗外来病毒入侵的有效手段。
[0007]本专利技术提供一种用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的药物制剂的制备方法及质量控制方法。固体药物制剂由甘露聚糖肽及淀粉、硫酸钙、淀粉浆、硬脂酸镁等药用辅料制备而成，采用优化后工艺实验所得产品含量均一、治疗效果显著；口服液体药物制剂由甘露聚糖肽及氯化钠、碳酸氢钠溶液、纯化水配制而成，本专利技术所得液体药物制剂pH值稳定，质量可控，可有效治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤辅助治疗。为确保各药物制剂的质量稳定，本专利技术还提供该药物制剂的含量、重均分子量及免疫原性检测方法，有效控制本专利技术药物制剂的有效成分发挥其最大药用价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种用于免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤辅助治疗的药物制剂制备方法及质量控制方法。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案
[0010]一方面，本专利技术提出了一种用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的固体药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)按照以下重量份称取各原料
[0012]甘露聚糖肽10～50份，淀粉250～300份，硫酸钙200～300份，2％～10％w/w淀粉浆100～500份，硬脂酸镁5～20份；
[0013](2)粉碎、过筛
[0014]将甘露聚糖肽、硫酸钙进行粉碎，过80目筛；
[0015](3)2％～10％w/w淀粉浆配制
[0016]将称量好的纯化水放入罐内，加入称量好的淀粉，搅拌均匀并加热，制成浓度为2％～10％w/w的淀粉浆，放置备用；
[0017](4)混合
[0018]预混：准确称取处方量的甘露聚糖肽粉，加硫酸钙50～75份，混匀，得预混物
①
；预混物
①
再加硫酸钙50～75份，混匀，得预混物
②
；预混物
②
加硫酸钙100～150份，混匀，过40～60目筛1～3次，得预混物
③
；用80～100份淀粉与预混物
③
混合后得预混物
④
；将剩余170～200份淀粉和预混本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于辅助治疗免疫功能低下、再生障碍性贫血及肿瘤的固体药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)按照以下重量份称取各原料甘露聚糖肽10～50份，淀粉250～300份，硫酸钙200～300份，2％～10％w/w淀粉浆100～500份，硬脂酸镁5～20份；(2)粉碎、过筛将甘露聚糖肽、硫酸钙进行粉碎，过80目筛；(3)2％～10％w/w淀粉浆配制将称量好的纯化水放入罐内，加入称量好的淀粉，搅拌均匀并加热，制成浓度为2％～10％w/w的淀粉浆，放置备用；(4)混合预混：准确称取处方量的甘露聚糖肽粉，加硫酸钙50～75份，混匀，得预混物
①
；预混物
①
再加硫酸钙50～75份，混匀，得预混物
②
；预混物
②
加硫酸钙100～150份，混匀，过40～60目筛1～3次，得预混物
③
；用80～100份淀粉与预混物
③
混合后得预混物
④
；将剩余170～200份淀粉和预混物
④
投入湿法混合颗粒机内混合10～50分钟，参数为100～150rpm搅拌同时飞刀低速剪切；(5)制粒控制料斗阀门开合，使投料速度由慢至匀速，加入淀粉浆100～500份制粒，加浆温度30～40℃，加浆时间60～100秒加完，继续搅拌80～100秒，加浆条件100～150rpm同时飞刀低速，加浆完成后调至300～450rpm同时飞刀高速湿混，第一次湿混80～180秒，第二次湿混80～180秒至始终没成团块，软材均匀，无疙瘩；得到的软材用20～50目尼龙网摇摆制粒，颗粒实，稍成条，下的慢，全是颗粒，没有细粉，所制颗粒状态始终不变；(6)干燥干燥：沸腾60～90℃干燥，进风阀门5cm，预热温度设置60～90℃，持续抖袋时间60秒，抖袋间隔时间20秒，此时料仓温度60～70℃，干燥过程中取样测水分，干燥40～80分钟后水分5～10％，维持稳定后停止干燥；(7)整粒整粒：干燥后，用20～50目尼龙筛过摇摆制粒机整粒，直至颗粒很多，没有细粉，整粒完成备用；(8)总混将整好的颗粒，加入硬脂酸镁5～20份，混合15～30分钟出料，称重；(9)压片用浅凹圆冲压片。压片室和中控室控制室内温度20～30℃，湿度40～50％RH，压片过程中整片片重差异控制在实压片重的规定范围内。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括质量控制方法，包括药物制剂的含量、重均分子量及免疫原性检测方法。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的免疫原性检测方法包括以下步骤：取甘露聚糖肽对照品适量，制成不同浓度的对照品溶液，取0.1ml置试管中，加入2单位抗体0.1ml及2单位补体0.2ml，摇匀，于4～8℃放置4h以上，置37℃保温30min，加入1％致敏羊血
红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30min；观察各管溶血情况，不溶血管的最低浓度代表甘露聚糖肽对照品的免疫原性；配制供试品溶液浓度为对照品溶液不溶血管最低浓度的2倍，按照上述实验过程操作，供试品溶液不溶血则符合标准要求。4.按照权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：郎伟君，
申请(专利权)人：乐泰药业海南有限公司，
类型：发明
国别省市：