由仅由α-半水硫酸钙、万古霉素和庆大霉素组成的组分制备的可植入药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于可植入药物组合物的组合物，用于治疗骨和软组织的感染，所述可植入药物组合物由仅由α

【技术实现步骤摘要】
由仅由
α
‑
半水硫酸钙、万古霉素和庆大霉素组成的组分制备的可植入药物组合物


[0001]本专利技术涉及用于递送可植入药物/药物装置组合的药物组合物，该药物组合物由仅由α
‑
半水硫酸钙组成的组分与两种抗生素万古霉素和庆大霉素组合制备，所述药物组合物用于治疗骨和软组织的感染，所述抗生素万古霉素和庆大霉素以盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素的形式提供。两组用于抗生素的术语都将在本文中使用，并且它们被认为是在本申请的背景内彼此可互换的。
[0002]该组合物通常制备成可吸收的珠粒植入骨和软组织的受感染的手术部位。此外，本专利技术涉及形成以上组合物的方法，所述组合物可以以珠粒或小球的形式，并且涉及当以特定剂量/重量组合下组合时组合物的所得物理特性。

技术介绍

[0003]使用硫酸钙骨空隙填充剂与抗生素结合一起用于直接引入至受感染的手术部位的研究已经显示出令人鼓舞的结果。除了促进骨的再生外，它们还提供高局部水平的抗生素，因此还提供填充清创留下的死腔的有益效果。
[0004]由于硫酸钙的制造工艺不同，硫酸钙在体内的溶解速率可能会有很大差异。向半水合物粉末中添加不同数量的二水硫酸钙和/或硫酸钾通常用于加速硫酸钙珠粒或小球的凝固时间(seting times)；但这会导致孔隙率和孔径的差异，从而使溶解速率在显著程度上可变的。图1中描绘的图表显示了本专利技术中使用的两种商业上可获得的硫酸钙和α
‑
半水硫酸钙之间的溶解速率变化，所述硫酸钙和α
‑
半水硫酸钙各自具有不同的制造方法。
[0005]一种药用级硫酸钙材料，适合用作身体治疗剂的载体，具有制药和医疗器械行业所需的纯度水平。它通常用作片剂制剂中的赋形剂。然而，这种高纯度硫酸钙材料通常通过化学沉淀反应使用具有必要高纯度水平的试剂产生，并且以二水合物形式存在，这种高纯度硫酸钙材料具有细粒度和高比表面积，并且因此，当通过加热(“湿”或“干”)处理时产生具有高需水量的α
‑
半水合物形式的硫酸钙。
[0006]因此需要与相对大量的含有治疗剂的水混合，多达以按重量计1:1的液体：粉末比例，以形成适合掺入用于植入的治疗试剂的糊剂稠度。液体：粉末比例中的粉末是指硫酸钙材料，而液体是指含有治疗剂/抗生素的水溶液。这产生了具有高孔隙率、低强度和低密度的凝固二水合物形式，因此在患者体内具有快速溶解速率。这导致掺入的药物的释放过快。某些患者和外科手术中的这种情况可导致患者出现不良事件如高钙血症和急性肾损伤。
[0007]此外，许多商业上可获得的α
‑
半水硫酸钙的形式含有另外的赋形剂比如二水硫酸钙、硫酸钾、磷酸三钠和磷酸钠，以加速或减慢凝固时间，或含有硬脂酸钙以减慢吸收速率。因此，这种材料不能被认为是纯硫酸钙。
[0008]希望克服上述问题，并且本专利技术实现了这一点。
[0009]因此，本专利技术提供了由仅由以下组成的组分制备的药物组合物：
[0010]a)18.4g医药级、相纯的α
‑
半水硫酸钙；
[0011]b)500mg的盐酸万古霉素；和
[0012]c)240mg的硫酸庆大霉素；
[0013]其中α
‑
半水硫酸钙通过以下制备：首先将医药级二水硫酸钙原料通过在悬浮液中水热处理转化为可溶性无水硫酸钙，并且然后将所得的可溶性无水硫酸钙转化为α
‑
半水硫酸钙，其通过以下步骤：
[0014]i)将二水硫酸钙以0.3:1
‑
0.5:1的水：二水硫酸钙的比例添加到一定量的水中，以形成悬浮液，并且将悬浮液在235
‑
265℃高压灭菌1
‑
2小时以脱水，从而形成可溶性无水硫酸钙；
[0015]ii)允许可溶性无水硫酸钙在高压釜中以悬浮液冷却，以再水化回二水硫酸钙；和
[0016]iii)排出过量的水并且将再水化的二水硫酸钙在110
‑
150℃再高压灭菌1
‑
2小时以将再水化的二水硫酸钙转化为α
‑
半水硫酸钙。
[0017]一旦在步骤(iii)中形成了α
‑
半水硫酸钙，通常将其研磨成粉末用于进一步加工。
[0018]步骤(i)中的水：二水硫酸钙比例通常可以在0.4:1
‑
0.45:1的范围内，比如约0.42:1
‑
0.43:1之间。
[0019]步骤(i)中的高压灭菌通常可以在约250℃进行约90分钟；而步骤(iii)中的高压灭菌通常可以在约130℃进行约90分钟。
[0020]盐酸万古霉素通常以粉末的形式添加，硫酸庆大霉素通常以液体的形式添加。将液体硫酸庆大霉素与盐酸万古霉素粉末组合形成含有万古霉素和庆大霉素的悬浮液。
[0021]以上所述的方法提供了低需水量(医药级)α
‑
半水硫酸钙。然后形成适合于将盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素掺入α
‑
半水硫酸钙中的“糊剂”稠度所需的液体：粉末比例理想地在按重量份数计(parts by weight)0.26
‑
0.35:1，更典型地0.28
‑
0.32:1的范围内，即当形成含有盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素的珠粒时水化α
‑
半水硫酸钙所需的溶液。本文液体：粉末比例中的粉体是指α
‑
半水硫酸钙，而液体是指含有万古霉素和庆大霉素抗生素的悬浮液。通过比较，商业上可获得的可替选的硫酸钙具有0.39:1的更高需水量，这导致更高的孔隙率、更低的强度和更低的密度，并且因此在患者的身体内溶解速率更快。这是不希望的。
[0022]α
‑
半水硫酸钙需要限定范围内的需水量(或溶液)来完全转化为二水合物，即凝固硬化(set hard)。如果所需的溶液量太高，则孔隙率增加，并且因此溶解速率将太高。太低的需水量将折损(compromise)强度。如本文使用的，“溶液”是与万古霉素组合的液体庆大霉素，其形成含有万古霉素和庆大霉素的悬浮液。
[0023]万古霉素是三环糖肽类抗生素，其可抑制易感细菌(susceptible bacteria)中细菌细胞壁膜的合成。其范围限于治疗由包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)的需氧和厌氧革兰氏阳性细菌和链球菌物种引起的感染。万古霉素对革兰氏阴性菌株无效，因为这组细菌的外膜含有对药物不渗透的肽聚糖聚合物层。
[0024]庆大霉素是广谱氨基糖苷类抗生素。其作用方式是通过结合至30S亚单位细菌核糖体。这会损害t
‑
RNA的校正，导致产生插入细胞质膜的错误蛋白质，从而杀死细菌。虽然指示用于革兰氏阴性菌，其包括柠檬酸杆菌属物种、肠杆菌属物种、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌属物种、变形杆菌属物种、沙雷氏菌属物种和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其由仅由以下组成的组分制备：a)18.4g医药级、相纯的α
‑
半水硫酸钙；b)500mg的盐酸万古霉素；和c)240mg的硫酸庆大霉素；其中α
‑
半水硫酸钙通过以下制备：首先将医药级二水硫酸钙原料通过在悬浮液中水热处理转化为可溶性无水硫酸钙，并且然后将所得的可溶性无水硫酸钙转化为α
‑
半水硫酸钙，其通过以下步骤：i)以0.3:1
‑
0.5:1的水：二水硫酸钙比例将二水硫酸钙添加到一定量的水中，以形成悬浮液，并且将悬浮液在235
‑
265℃高压灭菌1
‑
2小时以脱水，从而形成可溶性无水石膏；ii)允许可溶性无水石膏在高压釜中以悬浮液冷却，以再水化回二水硫酸钙；和；iii)排出过量的水并且在110
‑
150℃再次高压灭菌1
‑
2小时以将再水化的二水硫酸钙转化为α
‑
半水硫酸钙。2.根据权利要求1所述的组合物，其中将盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素组合在一起以形成悬浮液，并且所述悬浮液以按重量份计0.26和0.35之间的液体：粉末比例与粉末形式的α
‑
半水硫酸钙组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述液体：粉末比例在按重量份计0.28和0.32之间。4.根据任何前述权利要求所述的组合物，其中所述盐酸万古霉素以粉末形式提供。5.根据任何前述权利要求所述的组合物，其中所述硫酸庆大霉素以液体形式提供。6.根据任何前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物以珠粒或小球的形式。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述珠粒或小球在它们最宽点处的直径是约2.8和3.2mm之间。8.根据权利要求6或权利要求7所述的组合物，其中所述珠粒或小球在凝固后1小时具有10MPa和20MPa之间的抗压强度。9.根据权利要求6
‑
8的任一项所述的组合物，其中所述珠粒或小球具有使用Brunauer Emmett
‑
Teller(BET)方法获得的约0.2m2/g和0.8m2/g之间的BET比表面积。10.根据权利要求6
‑
9的任一项所述的组合物，其中所述珠粒或小球具有根据Barrett
‑
Joyner
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：生物复合材料有限公司，
类型：发明
国别省市：