一种咪唑类化合物、其中间体及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种咪唑类化合物、其中间体及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，该如式I所示的咪唑类化合物能够显著抑制AA诱导的血小板聚集，改善MCAO/R所致大鼠脑缺血损伤，代谢稳定性优异，能够提高药物在脑组织分布，从而增强其治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍药效活性。动障碍药效活性。动障碍药效活性。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑类化合物、其中间体及应用


[0001]本专利技术涉及一种咪唑类化合物、其中间体及应用。

技术介绍

[0002]随着人类社会的发展、人口老年化的日益加剧，目前血栓性疾病导致的死亡已经占到了全球总死亡人数的52％。血栓性疾病患者不断增长，心肌梗塞、脑血栓等血栓性疾病的发病率呈上升趋势，严重地威胁着人们的身体健康。
[0003]血栓是指在人体内血液成份(血小板、凝血因子)在血管或心脏腔内凝固形成异常的血凝块。血流缓慢、血液成份异常或血液粘度增加等情况的作用下所形成的血栓，可导致急性心肌梗塞、肺栓塞等一些心、脑、肺循环的疾病，同时也是外科手术中常见的并发症，威胁人类的生命。血栓的形成机制及影响血栓形成的因素十分复杂，血栓的形成主要与六个方面因素有关：(1)血管壁的改变；(2)血管壁内膜的改变；(3)血流速度的改变；(4)血小板的改变；(5)血液凝固状态的改变；(6)血液流变学因素的改变等。
[0004]抗血栓药物通常包括抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。TXA2(Thromboxane A2)是一种由血小板产生的强烈收缩血管和引起血小板聚集的生物活性物质。前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)在TXA2合成酶的作用下形成TXA2。TXA2合成酶抑制剂的药理机理是通过抑制TXA2合成酶来抑制血小板聚集。
[0005]奥扎格雷(Ozagrel)是世界上第一个上市的强力血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，是日本Ono和Kissei药品工业株式会社合作研究于1988年首次上市的抗血栓药，其药用形式为钠盐(CAS：189224
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26
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8)和单盐酸盐(CAS：78712
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3)两种。其钠盐形式活性成分最初商品名为格善宝(Xanbao)，常用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍；其单盐酸盐用于支气管哮喘及心绞痛的治疗。
[0006]抗血栓药物奥扎格雷在临床上广泛使用、药效明确，但该活性成分的代谢稳定性较差、脑组织分布较少。

技术实现思路

[0007]现有的抗血栓药物奥扎格雷代谢稳定性较差、脑组织分布较少，为此，本专利技术提供了一种咪唑类化合物、其中间体及应用。本专利技术的如式I所示的咪唑类化合物是以抗血栓药物奥扎格雷为先导，通过结构修饰，改善其类药性，尤其是提高药物在脑组织分布，从而增强其治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍药效活性。
[0008]本专利技术提供了一种如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐；
[0009][0010]其中，A、B和Z独立地为CH或N；
[0011]每个R1和R2独立地为H、卤素或C1～C6烷基；
[0012]m为0、1、2或3；
[0013]R3为
[0014]环Y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1～3个杂原子，杂原子为N、O和S中的一种或多种的3～6元杂环烷基；
[0015]p和n独立地为0、1、2、3或4；
[0016]每个R
r
独立地为H、
‑
OH、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
[0017]R5和R6独立地为H、C2～C6烯基、C2～C6炔基、被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基、5～6元杂芳基或被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基和被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～4个杂原子，杂原子为N、O或S中的一种或多种的5～6元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
[0018]R5‑1和R5‑2独立地为卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
[0019]当A、B和Z同时为CH时，R5和R6不同时为H。
[0020]在某一方案中，如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本专利技术中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，
[0021]A、B和Z均为CH，或者，A、B和Z中至少一个N。
[0022]在某一方案中，R1为H或卤素。
[0023]在某一方案中，为
[0024]在某一方案中，m、p和n独立地为0或1。
[0025]在某一方案中，当存在顺反异构时，所述的为反式构型。
[0026]在某一方案中，为反式构型。
[0027]在某一方案中，R
r
独立地为H或
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OH。
[0028]在某一方案中，R5独立地为H、C2～C6炔基、被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基含1～2个杂原子，杂原子为N的5～6元杂芳基。
[0029]在某一方案中，R6为H。
[0030]在某一方案中，为为
[0031]在某一方案中，当A、B和Z中至少一个N时，为吡啶环、嘧啶环或哒嗪环。
[0032]在某一方案中，当R1和R2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
[0033]在某一方案中，当R1和R2独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
[0034]在某一方案中，当环Y为3～6元环烷基时，所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。
[0035]在某一方案中，当环Y为3～6元杂环烷基时，所述的3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为N的3～6元杂环烷基，例如含1个杂原子，杂原子为N的4元杂环烷基，又例如
[0036]在某一方案中，当R
r
独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
[0037]在某一方案中，当R
r
独立地为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为C1～C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
[0038]在某一方案中，当R5和R6独立地为C2～C6烯基时，所述的C2～C6烯基为C2～C3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
[0039]在某一方案中，当R5和R6独立地为C2～C6炔基或被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基时，所述的C2～C6炔基和被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基中的C2～C6炔基为C2～C3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基，例如乙炔基。
[0040]在某一方案中，当R5和R6独立地为5～6元杂芳基或被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基和被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～2个杂原子，杂原子为N的5～6元杂芳基，例如为含2个杂原子，杂原子为N的5元杂芳基，又例如吡唑基，再例如
[0041本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐；其中，A、B和Z独立地为CH或N；每个R1和R2独立地为H、卤素或C1～C6烷基；m为0、1、2或3；R3为环Y为3～6元环烷基或3～6元杂环烷基，所述3～6元杂环烷基为含1～3个杂原子，杂原子为N、O和S中的一种或多种的3～6元杂环烷基；p和n独立地为0、1、2、3或4；每个R
r
独立地为H、
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OH、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R5和R6独立地为H、C2～C6烯基、C2～C6炔基、被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基、5～6元杂芳基或被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基和被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～4个杂原子，杂原子为N、O或S中的一种或多种的5～6元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；R5‑1和R5‑2独立地为卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；当A、B和Z同时为CH时，R5和R6不同时为H。2.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)A、B和Z均为CH，或者，A、B和Z中至少一个N；(2)R1为H或卤素；(3)为(4)m、p和n独立地为0或1；(5)当存在顺反异构时，所述的为反式构型；(6)为反式构型；(7)R
r
独立地为H或
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OH；(8)R5独立地为H、被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基或5～6元杂芳基，所述5～6元杂
芳基含1～2个杂原子，杂原子为N的5～6元杂芳基；(9)R6为H。3.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当R1和R2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；(2)当R1和R2独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(3)当环Y为3～6元环烷基时，所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(4)当环Y为3～6元杂环烷基时，所述的3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为N的3～6元杂环烷基；(5)当R
r
独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(6)当R
r
独立地为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(7)当R5和R6独立地为C2～C6烯基时，所述的C2～C6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；(8)当R5和R6独立地为C2～C6炔基或被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基时，所述的C2～C6炔基和被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基中的C2～C6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基；(9)当R5和R6独立地为5～6元杂芳基或被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基和被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含1～2个杂原子，杂原子为N的5～6元杂芳基；(10)当R5‑1和R5‑2独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；(11)当R5‑1和R5‑2独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(12)当R5‑1和R5‑2独立地为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(13)为为(14)当A、B和Z中至少一个N时，为吡啶环、嘧啶环或哒嗪环。4.如权利要求3所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：
(1)当R1和R2独立地为卤素时，所述卤素为氟或氯；(2)当环Y为3～6元环烷基时，所述的3～6元环烷基为环丙基或环丁基；(3)当环Y为3～6元杂环烷基时，所述的3～6元杂环烷基为含1个杂原子，杂原子为N的4元杂环烷基，例如(4)当R5和R6独立地为C2～C6炔基或被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基时，所述的C2～C6炔基和被一个或多个R5‑1取代的C2～C6炔基中的C2～C6炔基为乙炔基；(5)当R5和R6独立地为5～6元杂芳基或被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基和被一个或多个R5‑2取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基为含2个杂原子，杂原子为N的5元杂芳基，例如吡唑基，又例如(6)当R5‑1和R5‑2独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；(7)当R3为环Y为3～6元环烷基时，所述的为“*”表示为S构型、R构型或S构型和R构型的混合物。5.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当为时，所述的为为(2)当为时，所述的为为(3)当为时，所述的为(4)当R3为环Y为3～6元杂环烷基时，所述的为
(5)当为吡啶环时，为为(6)当为嘧啶环时，为(7)当为哒嗪环时，为(8)当为苯环时，为6.如权利要求5所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当为时，所述的为为(2)当R1为氟，为时，所述的R2为卤素；(3)当R1为氟，为时，所述的R2为卤素或C1～C6烷基；
(4)当R1为氯，为时，所述的R2为氯或C1～C6烷基；(5)当R1为氯，为时，所述的R2为氟；(6)当R1为H，为R2为卤素或C1～C6烷基时，所述的R2为氯或C1～C6烷基；(7)当R1为H，为R2为卤素或C1～C6烷基时，所述的R2为卤素。7.如权利要求5所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当R1为氯，为时，所述的R2为氟；(2)当R1为氯，为时，所述的R3为(3)当R1为H，为R3为时，所述的R2为H、氯或C1～C6烷基；(4)当R1为H，为时，所述的R3为
(5)当R1为H，为时，所述的R3为为8.如权利要求5所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当R1为H，为时，R2为C1～C6烷基；(2)当R1为H，为时，R2为氟；(3)当R1为氟或氯，为时，R2为氯；(4)当R1为氯或氟，为时，R2为氟；(5)当R1为H，为时，R3为为(6)当R1为H，为时，R3为
(7)当R1为氯，R3为时，为9.如权利要求5所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列条件中的一种或多种：(1)当R1为氯，为时，R2为C1～C6烷基或卤素；(2)当R1为氟，为时，R2为C1～C6烷基或氯；(3)当R1为氟，为时，R2为C1～C6烷基；(4)当R1为H，为时，R3为为(5)当R1为H，为时，R3为10.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的咪唑类化合物满足下列任一方案：方案1：其中，中，A、B和Z均为CH，或者，A、B和Z中至少一个N；R1为H或卤素；
所述为R2为H、卤素或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，李小芩，
申请(专利权)人：李小芩，
类型：发明
国别省市：