一种4,5-二卤代-1-(二氟甲基)-1H-咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4,5

【技术实现步骤摘要】
一种4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及一种4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法。

技术介绍

[0002]研究发现1位N原子上有取代基并且4,5
‑
二烷基取代的咪唑衍生物具有很好的稳定性，更进一步发现该类咪唑衍生物的1位N原子上为多氟甲基取代时，衍生物的水解稳定性和热稳定性均表现很好。二氟甲基基团具有很好的代谢稳定性和亲酯性，进而可以改善化合物的溶解度或通透性，提高化合物的生物利用度和代谢稳定性。二氟甲基基团中的氢具有弱酸性，能够形成氢键，有利于药物和受体的结合从而提高药物活性。1
‑
N
‑
二氟甲基
‑
4,5二取代的咪唑衍生物作为重要的分子砌块，用于合成KRAS突变抑制剂，在开发恶性肿瘤，如胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌等治疗药物中具有重要的应用价值；同时其可以作为关键物料用于制备具有高度稳定性的含氟咪唑碳烯，该含氟咪唑碳烯广泛用作络合剂和催化剂。
[0003]现有已公开的4,5
‑
二取代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法中，咪唑的二氟甲基化反应选择性差、收率低。此外，4,5
‑
二取代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的大规模生产通常使用氟利昂作为二氟甲基化试剂，环境危害大。
[0004]例如外文期刊文献“《Russian Journal of Organic Chemistry》，第46卷第6期，第903
‑
910页，2010年”公开了4,5
‑
二苯基
‑
1H咪唑的二氟甲基化反应，该文献中使用氯二氟甲烷作为氟代烷基化试剂，反应在相转移催化剂的存在下，碱性介质中于30
‑
40℃进行，产物收率仅为37%。
[0005]又如专利文献WO2020085493A1公开了一种4,5
‑
二取代
‑
1H咪唑的二氟甲基化反应的方法，该方法采用二氟氯乙酸钠作为氟代烷基化试剂，反应在微波反应器中于150℃下进行16小时，产物收率仅11%。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的缺点和不足，提供一种4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，该制备方法目标产物的选择性高，收率极高。
[0007]为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，所述制备方法包括：使式II
所示的化合物与脱卤试剂在有机溶剂中、惰性气体氛围下发生反应生成式IV所示的中间态，再使式IV所示的中间态在水存在下反应生成式I所示的化合物；所述脱卤试剂选自格氏试剂或有机锂试剂；所述格氏试剂为R
‑
Mg
‑
Br，所述有机锂试剂为R
‑
Li，其中R为C1
‑
6烷基或苯基，所述式I、式II和式IV中，X选自Br或者I，所述格氏试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1~1.5：1。
[0008]在一些优选实施方式中，所述脱卤试剂为格氏试剂。
[0009]在一些实施方式中，所述脱卤试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1～1.2：1。
[0010]在一些实施方式中，所述格氏试剂选自甲基溴化镁、乙基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种的组合；所述有机锂试剂选自甲基锂、丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种的组合。
[0011]在一些实施方式中，所述式I、式II和式IV中，X为Br。
[0012]在一些实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃和乙醚中的一种或两种的组合。
[0013]在一些实施方式中，所述有机溶剂和式II所示的化合物的体积质量比为5～20ml：1g。
[0014]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为格氏试剂，所述生成式IV所示的中间态的反应的温度为
‑
5～5℃，时间为1～2小时。
[0015]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为有机锂试剂，所述生成式IV所示的中间态的反应的温度为
‑
60～
‑
30℃，时间为1～2小时。
[0016]本专利技术中反应的温度是指反应体系的外部控温装置测量到的温度，例如反应装置外的水浴或冷却设备中测量得到的温度。
[0017]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为格氏试剂，惰性气体氛围下，将所述式II所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，将有机溶剂冷却至
‑
5～5℃，将所述格氏试剂滴加至有机溶剂中，在
‑
5～5℃反应1～2小时。
[0018]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为有机锂试剂，惰性气体氛围下，将所述式II所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，将有机溶剂冷却至
‑
60～
‑
30℃，将所述有机锂试剂滴加至有机溶剂中，在
‑
60～
‑
30℃反应1～2小时。
[0019]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为格式试剂，所述生成式I所示的化合物的反应的温度为
‑
5～5℃，时间为10
‑
30分钟。
[0020]在一些实施方式中，所述脱卤试剂为有机锂试剂，所述生成式I所示的化合物的反应的温度为
‑
5～5℃，时间为10
‑
30分钟。在一些实施方式中，所述水相对于所述格氏试剂大大过量，水同时作为后处理溶剂。
[0021]在一些实施方式中，所述使式IV所示的化合物在水存在下反应生成式I所示的化合物具体为：再加入水进行反应和分层，得到有机相和水相，将有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析得到所述式I所示的化合物。
[0022]本专利技术人经过研究发现，使用脱卤试剂与式II所示的化合物进行区域选择性交换，得到特定的如下结构所示的中间态，加水后碳负离子和水中的质子结合，最终形成式I所示的化合物。并且通过控制脱卤试剂与式II所示的化合物的摩尔比，可以实现选择性取代式II所示的化合物的特定位置的一个卤素取代基，生成式I所示的目标化合物。该反应具有高区域选择性，目标产物的收率高，且无目标产物的同分异构体产生，目标产物的分离工艺简单。
[0023]在一些实施方式中，所述制备方法还包括式III所示的化合物与氟代烷基化试剂在溶剂中，碱性条件下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：使式II所示的化合物与脱卤试剂在有机溶剂中、惰性气体氛围下发生反应生成式IV所示的中间态，再使式IV所示的中间态在水存在下反应生成式I所示的化合物；所述脱卤试剂选自格氏试剂或有机锂试剂；所述格氏试剂为R
‑
Mg
‑
Br，所述有机锂试剂为R
‑
Li，其中R为C1
‑
6烷基或苯基；所述式I、式II和式IV中，X选自Br或者I，所述式IV中，Y选自MgBr或Li；所述格氏试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1~1.5：1。2.根据权利要求1所述的4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：所述脱卤试剂为格氏试剂；和/或，所述脱卤试剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1～1.2：1；和/或，所述式I、式II和式IV中，X为Br。3.根据权利要求1所述的4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：所述格氏试剂选自甲基溴化镁、乙基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种的组合；所述有机锂试剂选自甲基锂、丁基锂、仲丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂中的一种或多种的组合。4.根据权利要求1所述的4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃和乙醚中的一种或两种的组合；和/或，所述有机溶剂和式II所示的化合物的体积质量比为5～20ml：1g；和/或，当所述脱卤试剂为格式试剂时，所述生成式IV所示的中间态的反应的温度为
‑
5～5℃，时间为1～2小时，当所述脱卤试剂为有机锂试剂时，所述生成式IV所示的中间态的反应的温度为
‑
60～
‑
30℃，时间为1～2小时。5.根据权利要求1所述的4,5
‑
二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：当所述脱卤试剂为格式试剂时，惰性气体氛围下，将所述式II所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，将有机溶剂冷却至
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5～5℃，将所述格氏试剂滴加至有机溶剂中，在
‑
5～5℃反应1～2小时；当所述脱卤试剂为有机锂试剂时，惰性气体氛围下，将所述式II所示的化合物
溶解在所述有机溶剂中，将有机溶剂冷却至
‑
60～
‑
30℃，将所述有机锂试剂滴加至有机溶剂中，在
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60～
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30℃反应1～2小时。6.根据权利要求1所述的4,5
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二卤代
‑1‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑的制备方法，其特征在于：当所述脱卤试剂为格式试剂时，所述生成式I所示的化合物的反应的温度为
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5~5℃，时间为10～30分钟，当所述脱卤试剂为有机锂试剂时，所述生成式I所示的化合物的反应的温度为
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60～
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30℃，时间为10～30分钟；和/或，所述再使式IV所示的中间态在水存在下反应生成式I所示的化合物具体为：再加入水进行反应和分层，得到有机相和水相，将有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析得到所述式I所示的化合物。7.根据权利要求1所述的4,5
‑
二卤代
‑1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：周继宁，陈柏龄，周竹青，高阳，周洁，王亚农，
申请(专利权)人：合肥美诺医药有限公司，
类型：发明
国别省市：