一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶及其应用。具体公开了一种酸响应纳米凝胶载体，所述纳米凝胶载体由双键化透明质酸、双键化环糊精以及2,2

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶及其应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶及其应用。

技术介绍

[0002]癌症是世界上最常见的疾病之一，具有高转移率和高死亡率。近年来，越来越多的科学 家把目光投向了基于纳米技术的药物递送技术，并且已经取得了激奋人心的进展。纳米药物 递送系统可以有效改善难溶药物在水中的溶解度，提高药物的稳定性，避免药物与血液中多 种蛋白的结合，从而延长血液循环时间，提高生物利用度，同时通过增强的渗透和滞留效应 (EPR)被动靶向效应富集于肿瘤，增强对肿瘤的治疗效果。目前，已获批上市的代表性纳米药 物有多柔比星脂质体和紫杉醇白蛋白纳米粒等，他们多是将药物装载在磷脂双分子层或白蛋 白颗粒中，增强了药物的药代动力学参数，并在一定程度促进药物在肿瘤部位的富集，减少 药物在非靶标组织的蓄积，增强抗肿瘤效果，降低毒副作用，提高安全性。
[0003]然而大量研究表明，虽然纳米药物可以增强药物在肿瘤部位的富集，但是药物大部分只 分布在肿瘤外层，仍难以在肿瘤部位有效扩散或渗透。无法进入肿瘤内部达到有效浓度，也 就无法彻底根除全部肿瘤细胞。这样不仅会使存活下来的肿瘤细胞复发，同时还极易诱导耐 药肿瘤细胞的产生。因此，构建具有肿瘤深层渗透的纳米药物递送系统，促进药物在肿瘤深 层渗透的效果是进一步提升肿瘤治疗效果的关键问题。纳米药物在肿瘤富集后需要通过一系 列的空隙渗透到肿瘤组织中，从而被深部细胞摄取，发挥药效。在渗透过程中，纳米药物的 尺寸将显著影响其在肿瘤部位的扩散速率，进而影响其渗透能力。小尺寸纳米药物不会受到 细胞间隙大小的限制，具有更快的扩散速率，从而具有更强的肿瘤组织渗透能力。

技术实现思路

[0004]为了解决目前纳米药物在肿瘤部位渗透能力不佳的问题，本专利技术提供一种尺寸可变化的 纳米递送系统，以较大的粒径在血液中循环保证药物稳定性，通过EPR效应富集于肿瘤部位 后，针对肿瘤中的微酸环境(pH 6.5)响应释放出尺寸较小的载药纳米复合物，促进药物向肿瘤 深部的渗透。
[0005]本专利技术涉及一种能够促进药物肿瘤深层渗透的肿瘤微环境酸响应纳米凝胶，解决药物难 以深层渗透到肿瘤组织内部的问题。
[0006]本专利技术提供了一种肿瘤微环境酸响应深层渗透纳米凝胶及其应用，可在肿瘤部位响应释 放尺寸较小的纳米药物，促进药物在肿瘤深部的渗透，充分发挥药物效果。
[0007]本专利技术一个方面提供了一种酸响应纳米凝胶载体，所述纳米凝胶载体由双键化透明质酸、 双键化环糊精以及2,2
‑
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷在自由基聚合引发剂的作用下聚合获 得；
[0008]双键化透明质酸通过以丙烯酸酐类化合物在透明质酸上修饰获得；
[0009]双键化环糊精通过烯烃酰氯类化合物修饰环糊精类化合物后获得。
[0010]进一步地，所述的丙烯酸酐类化合物选自甲基丙烯酸酐、乙基丙烯酸酐、丙烯酸酐中的 一种或几种。
[0011]进一步地，透明质酸的分子量为5000
‑
500000。例如5000、8000、10000、20000、30000、 40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、200000、300000、400000。
[0012]进一步地，透明质酸和丙烯酸酐类化合物的摩尔比为1:1
‑
1:6。例如，1:1、1:2、1:3、1:4、 1:5、1:6。
[0013]进一步地，环糊精类化合物选自β环糊精、羟丙基β环糊精中的一种或几种。
[0014]进一步地，烯烃酰氯类化合物选自丁烯酰氯、4
‑
戊烯酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯中 的一种或几种。
[0015]进一步地，自由基聚合引发剂选自过氧化氢、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰、偶 氮二异丁腈、偶氮二异庚腈和偶氮二异丁酸二甲酯、4,4
′‑
偶氮双(氰基戊酸)、过氧化苯甲酰 叔丁酯。
[0016]进一步地，所述纳米凝胶的平均水合粒径为150
‑
200nm。
[0017]本专利技术另一个方面提供了一种负载活性成分的酸响应纳米凝胶，其以上述酸响应纳米凝 胶载体作为活性成分载体，且在双键化环糊精中包合活性成分。
[0018]进一步地，所述活性成分选自具有抗肿瘤活性的成分，或者选自具有检测作用的成分。
[0019]进一步地，抗肿瘤活性的成分选自抗肿瘤药物或免疫调节药。
[0020]进一步地，具有检测作用的成分选自荧光染料中二烷基碳菁类染料(DiR)、吲哚菁绿、香 豆素6、CY系列染料的一种或几种。
[0021]本专利技术又一个方面提供了酸响应纳米凝胶载体的制备方法，其包括以下步骤：
[0022]S1)将透明质酸与丙烯酸酐类化合物在碱性水溶液中反应，获得双键化透明质酸；
[0023]S2)将环糊精类化合物溶解于有机溶剂中，调节pH值为碱性后与烯烃酰氯类化合物反 应获得双键化环糊精；
[0024]S3)制备或者获得2,2
‑
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷；；
[0025]S4)自由基聚合法制备药物装载的纳米凝胶，将双键化透明质酸、双键化环糊精和2,2
‑ꢀ
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷溶于碱性溶液中，加入自由基聚合引发剂反应，获得纳米凝 胶。
[0026]本专利技术又一个方面提供了负载活性成分的酸响应纳米凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
[0027]S1)将透明质酸与丙烯酸酐类化合物在碱性水溶液中反应，获得双键化透明质酸；
[0028]S21)将环糊精类化合物溶解于有机溶剂中，调节pH值为碱性后与烯烃酰氯类化合物反 应获得双键化环糊精；
[0029]S22)将活性成分溶解并与双键化环糊精进行孵育，获得活性成分与双键化环糊精的包合 物；
[0030]S3)制备或者获得2,2
‑
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷；
[0031]S4)自由基聚合法制备药物装载的纳米凝胶，将双键化透明质酸、活性成分与双键
化环 糊精的包合物和2,2
‑
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷溶于碱性溶液中，加入自由基聚合引发 剂反应，获得纳米凝胶。
[0032]优选地，所述步骤S1)中透明质酸的分子量为5000
‑
500000。
[0033]优选地，所述步骤S1)在水溶剂中进行反应，更优选地，所述水溶液选自生理盐水、磷 酸盐缓冲液和去离子水中的一种或几种。
[0034]优选地，所述步骤S1)中碱性条件的pH范围选自8.0
‑
12.0。
[0035]优选地，所述步骤S1)中反应结束后采用截留分子量为1000
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酸响应纳米凝胶载体，其特征在于，所述纳米凝胶载体由双键化透明质酸、双键化环糊精以及2,2
‑
二甲基丙烯酰氧基
‑1‑
乙氧基丙烷在自由基聚合引发剂的作用下聚合获得；所述双键化透明质酸通过以丙烯酸酐类化合物在透明质酸上修饰获得；所述双键化环糊精通过烯烃酰氯类化合物修饰环糊精类化合物后获得；优选地，所述的丙烯酸酐类化合物甲基丙烯酸酐、乙基丙烯酸酐、丙烯酸酐中的一种或几种；优选地，环糊精类化合物选自β环糊精、羟丙基β环糊精中的一种或几种；优选地，烯烃酰氯类化合物选自丁烯酰氯、4
‑
戊烯酰氯、丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯中的一种或几种；优选地，自由基聚合引发剂选自过氧化氢、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈和偶氮二异丁酸二甲酯、4,4
′‑
偶氮双(氰基戊酸)或过氧化苯甲酰叔丁酯中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的酸响应纳米凝胶载体，其特征在于，透明质酸和丙烯酸酐类化合物的摩尔比为1:1
‑
1:6；环糊精类化合物与烯烃酰氯类化合物的摩尔比为1:5
‑
1:10。3.一种负载活性成分的酸响应纳米凝胶，其特征在于，其以权利要求1或2所述的酸响应纳米凝胶载体作为活性成分的载体，且活性成分包合在双键化环糊精中。4.根据权利要求3所述的负载活性成分的酸响应纳米凝胶，其特征在于，所述活性成分选自具有抗肿瘤活性的成分，或者选自具有检测作用的成分；优选地，抗肿瘤活性的成分选自抗肿瘤药物或免疫调节药；优选地，具有检测作用的成分选自荧光染料中二烷基碳菁类染料、吲哚菁绿、香豆素6、CY系列染料的一种或几种。5.根据权利要求1或2所述的酸响应纳米凝胶载体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：S1)将透明质酸与丙烯酸酐类化合物在碱性水溶液中反应，获得双键化...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洋，宋庆乐，张国芳，王雨，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：