【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种用作靶蛋白降解剂的双功能化合物及其在靶蛋白溶酶体降解中的应用。
技术介绍
1、近年来开发的靶向蛋白降解(tpd)技术是一项特异性地识别靶蛋白(目标蛋白)，并利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。目前，tpd领域发展出了protac、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。靶向蛋白质降解(tpd)目前主要通过泛素-蛋白酶体和溶酶体途径来进行，根据具体作用原理又可细分为近9个不同技术路线，其中，通过泛素蛋白酶体降解的技术包括protac技术和分子胶技术；通过溶酶体降解靶蛋白的技术包括lytac技术、双特异性核酸适体技术、gluetac技术、autac技术、attec技术、autotac技术和cma技术。
2、protac技术在tpd技术中发展最快、应用最广，protacs能够与靶蛋白和e3连接酶之间形成三元复合物，诱导靶蛋白泛素化，随后被蛋白酶体降解。但是泛素-蛋白酶体系统(ups)降解蛋白质的机制决定protacs的特点是降解细胞内的目标蛋白(poi)，而难以降解细胞外与细胞膜上的靶蛋白。分子胶技术无法像protac那样通过对各组分的大规模筛选来获得，设计困难。
3、lytac技术分子中的抗体或寡糖存在较强免疫原性、寡糖与抗体偶联时剂量比与连接位点不确定、糖肽链为高分子混合物、体内清除率较高；双特异性核酸适体技术递送效率差，体内不稳定；gluetac技术存在非天然氨基酸的纳米抗体与靶蛋白的共价结合安全性有待
4、基于以上现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种用作靶蛋白降解剂的双功能化合物及其在靶蛋白溶酶体降解中的应用。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中靶向蛋白降解(tpd)技术设计困难、体内稳定性差、体内半衰期短、降解速率慢、不能有效降解细胞外或细胞膜上的靶蛋白的问题，本专利技术提供了一种可作为靶蛋白降解剂的双功能化合物。
2、该双功能化合物包括目标蛋白结合单元、整合素识别单元和用于连接所述目标蛋白结合单元和所述整合素识别单元的连接单元。
3、进一步地，所述双功能化合物经a分子、b分子和l反应合成，
4、所述a分子包括a1单元和与所述a1单元连接的活性基团a2，所述a1单元为目标蛋白结合单元，包括与目标蛋白结合的配体；
5、所述b分子包括b1单元和与所述b1单元连接的活性基团b2，所述b1单元为整合素识别单元，包括与整合素结合的配体；
6、所述l分子包括与所述a2活性基团反应的活性基团l1、与所述b2活性基团反应的活性基团l2以及所述连接活性l1和所述活性基团l2的l3单元，所述l3单元为与所述a1单元和所述b1单元生成共价键的连接单元；
7、所述双功能化合物的结构通式为a1-l3-b1。
8、进一步地，所述活性基团a2是与所述活性基团l1发生取代反应、消去反应、加成反应或重排反应的基团或官能团，选自烷烃基团、芳烃基团、杂环芳烃基团、烯基、炔基、卤代基、醇羟基、巯基、醛基、酮基、羧基、氨基、烯醇基团、叠氮基团、马来酰亚胺、四嗪基团及其变体和含有α氢的醇羟基中的一种或多种；
9、所述活性基团b2是与所述活性基团l2发生取代反应、消去反应、加成反应或重排反应的基团或官能团，选自烷烃基团、芳烃基团、杂环芳烃基团、烯基、炔基、卤代基、醇羟基、巯基、醛基、酮基、羧基、醛基、氨基、烯醇基团、叠氮基团、马来酰亚胺、四嗪基团及其变体和含有α氢的醇羟基中的一种或多种；
10、l3单元中包括烷基链、芳香环、杂环、杂原子和官能团中的一种或多种。
11、进一步地，所述目标蛋白选自结构蛋白质；受体；酶等细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质、细胞黏附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；和涉及转运的蛋白质中的一种或多种。
12、进一步地，所述目标蛋白选自细胞程序性死亡-配体1(即pd-l1)、程序性死亡受体1(即pd-1)、表皮生长因子受体(即egfr)、人表皮生长因子受体-2(即her2)、g蛋白偶联受体(即gpcr)、成纤维细胞生长因子受体(即fgfrs)、血管内皮生长因子受体家族(即vegfr，vegf表示血管内皮生长因子)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(即ctla4或ctla-4)、人白介素5受体α(il-5rα)、载脂蛋白，载脂蛋白e4(即apoe4)、β-淀粉样蛋白、血管紧张素转化酶2(ace2)、钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(ntcp)、b7.1和b7、ti fr1m、tnfr2、nadph氧化酶、bc1ibax和在细胞凋亡通路中的其他配体、c5a受体、hmg-coa还原酶、pdeⅴ磷酸二酯酶型、pdeⅳ磷酸二酯酶4型、pdeⅰ、pdeⅱ、pdeⅲ、鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、一氧化氮合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白、组胺受体、5-脂肪氧化酶、类蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(即gapdh)、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jaw stat、rxr和类似物、hiv1蛋白酶、hiv1整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、蛋白质p-糖蛋白、p糖蛋白和mrp络氨酸激酶、cd23、cd73、cd124、酪氨酸激酶p561ck、cd4、cd5、il-2受体、il-1受体、tnf-αr、icam1、ca2+通道、vcam、vla-4整合素、选择素、cd40/cd40l、newokinins和受体、肌苷一磷酸脱氢酶、p38map激酶、ras/raf/mew/erk通路、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、hcv、ns3蛋白酶、hcv ns3rna解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒、3c蛋白酶、单纯性疱疹病毒-1、蛋白酶、巨细胞病毒蛋白酶、聚(adp-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白质抑制子、胆汁酸转运抑制子、5α还原酶抑制子、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺激素再摄取受体、内皮素受体、神经肽y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和amp脱氢酶、嘌呤能受体、法尼基转移酶、香叶基转移酶、ncf的trka受体、酪氨酸激酶flk-iikdr、玻连蛋白受体、整合素受体、her-21神经鞘、端粒酶抑制、细胞溶质磷酸酯a2和eg本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双功能化合物，其特征在于，包括目标蛋白结合单元、整合素识别单元和用于连接所述目标蛋白结合单元和所述整合素识别单元的连接单元。
2.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
3.如权利要求2所述的双功能化合物，其特征在于，
4.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述目标蛋白选自结构蛋白质；受体；酶细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质、细胞黏附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；和涉及转运的蛋白质中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述目标蛋白选自：细胞程序性死亡-配体1(即PD-L1)、程序性死亡受体1(即PD-1)、表皮生长因子受体(即EGFR)
6.如权利要求3所述的双功能化合物，其特征在于，所述A分子为BMS-8、Biotin-NHS或PH-002，所述整合素识别配体为cRGD。
7.如权利要求6所述的双功能化合物，其特征在于，
8.如权利要求1-7任一项所述的双功能化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症、良性增生性失常、感染性或非感染性炎症事件、自身免疫性疾病、炎性疾病、全身性炎症反应综合征、病毒性感染和病毒性疾病以及眼疾。
9.如权利要求1-7中任一项所述的双功能化合物或权利要求8所述的药物组合物在有需要的患者中调节目标蛋白的蛋白质活性的应用。
10.如权利要求1-7中任一项所述的双功能化合物或权利要求8所述的药物组合物在靶蛋白溶酶体降解中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种双功能化合物，其特征在于，包括目标蛋白结合单元、整合素识别单元和用于连接所述目标蛋白结合单元和所述整合素识别单元的连接单元。
2.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
3.如权利要求2所述的双功能化合物，其特征在于，
4.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述目标蛋白选自结构蛋白质；受体；酶细胞表面蛋白质；与细胞整合功能相关的蛋白质，包括涉及催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通信、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应的蛋白质；行为蛋白质、细胞黏附蛋白质；涉及细胞坏死的蛋白质；和涉及转运的蛋白质中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述目标蛋白选自：细胞程序性死亡-配体1(即pd-l1)、程序性死亡受体1(即pd-1)、表皮生长因子受体(即egfr)、人表皮生长因子受体-2(即her2)、g蛋白偶联受体(即gpcr)、成纤维细胞生长因子受体(即fgfrs)、血管内皮生长因子受体家族(即vegfr，vegf表示血管内皮生长因子)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(即ctla4或ctla-4)、人白介素5受体α(il-5rα)、载脂蛋白，载脂蛋白e4(即apoe4)、β-淀粉样蛋白、血管紧张素转化酶2(ace2)、钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(ntcp)、b7.1和b7、ti fr1m、tnfr2、nadph氧化酶、bc1ibax和在细胞凋亡通路中的其他配体、c5a受体、hmg-coa还原酶、pdeⅴ磷酸二酯酶型、pdeⅳ磷酸二酯酶4型、pdeⅰ、pdeⅱ、pdeⅲ、鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、一氧化氮合成酶、环氧化酶1、环氧化酶2、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白、组胺受体、5-脂肪氧化酶、类蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(即gapdh)、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jaw stat、rxr和类似物、hiv1蛋白酶、hiv1整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转...
【专利技术属性】
技术研发人员：房丽晶，陈亮，李红昌，郑纪维，何婉怡，李晶，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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