【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗影响受试者眼睑肌肉的疾病。
技术介绍
1、影响眼睑肌肉的疾病会对患有该疾病的患者的生活产生负面影响。在这些疾病中，眼睑痉挛和面部痉挛(例如，面肌痉挛(hemifacial spasm))尤其令人不适。
2、眼睑痉挛主要表征为眼轮匝肌异常收缩。更具体地，眼睑痉挛可表现为一只或两只眼睛不可控制的过度眨眼和痉挛，其进一步表征为不可控制的眼睑闭合持续时间长于典型眨眼反射。眼睑痉挛症状可反复出现，每次可持续几小时或几天，在一些情况下，症状(例如，抽搐)可以是慢性且持续的，对患有该病症的受试者造成终身困扰。其他症状可包括可辐射至鼻子、面部和颈部的抽搐、眼睛干涩以及对阳光和强光敏感。
3、眼睑痉挛的原因尚不清楚。有人认为眼睑痉挛可由某些药物诱发，例如治疗帕金森病的药物、雌激素替代疗法或苯二氮卓类药物急性停药。眼睑痉挛还可与脑部疾病(例如，包括神经退行性病症、大脑基底神经节功能异常和多发性硬化症)、脑损伤或头部损伤(例如，脑震荡)有关。
4、面肌痉挛是一种运动疾病，其表征为面部一侧的表情肌不由自主地强直阵挛性收缩。虽然有时会出现双侧病例，但极为罕见。受影响的肌肉是由面部神经(脑神经vii)支配的肌肉。最初，疾病症状通常位于眼轮匝肌(例如，典型面肌痉挛)，并且可蔓延到面部表情的其他肌肉。面肌痉挛(hfs)有两种形式：典型hfs和非典型hfs。在典型形式中，抽搐/痉挛通常始于眼轮匝肌的下眼睑中。随着时间的推移，抽搐/痉挛会扩散至整个眼睑，然后扩散至嘴唇周围的口轮匝肌和颧骨区域的颊肌。在非典型hf
5、对影响受试者眼睑肌肉的疾病的药物治疗已被证明通常不可预测且短期。抗胆碱能药物、镇静药物和肉毒神经毒素(例如，或)是最常用的治疗选择。然而，这些治疗方案并非最佳，并且与严重副作用相关，包括毒性以及面部肌肉产生不必要的麻木。在一些情况下，对于对药物治疗或肉毒神经毒素注射反应不佳的患者，可以设想侵入性外科手术。因此，一直不断测试或寻求新的且有效的治疗眼睑痉挛的疗法。
6、更具体地，a型肉毒神经毒素(botulinum neurotoxin a)(bont/a)选择性抑制突触前神经末梢释放乙酰胆碱，从而阻断神经肌肉接头处的胆碱能传递，导致肌肉收缩和肌肉张力降低，使注射的肌肉松弛。然而，目前可用的bont/a产品的作用持续时间为约12至14周，此时新的神经末梢萌发，使神经功能恢复正常，原始症状重新出现。因此，为了保持效果，需要定期重复注射。因此，考虑到疾病的潜在慢性和所需治疗的长期性质，bont/a注射的频率是治疗影响受试者眼睑肌肉的疾病(例如，眼睑痉挛和/或面肌痉挛)的重要考虑因素。事实上，这影响着对患者和护理人员的直接和间接健康成本、医院/诊所内的注射物流以及患者生活质量(这是最重要的)。
7、被批准用于治疗眼睑痉挛和面肌痉挛，每次治疗期的最大总剂量为每只眼睛120个单位。要求临床医生对受试者的眼睑肌肉施用达到每次治疗期每只眼睛总计120个单位的上限(即，治疗两只眼睛时为240单位)。临床医生不得不在患者治疗期间做出艰难选择。换言之，在常规治疗方案中，临床医生必须在可施用的相对低总量的bont/a(由于bont/a的高毒性而必须如此)以及在多个不同肌肉和/或其部位处的有效量之间找到平衡。因此，可能忽略某些肌肉，而其他肌肉则接受次优量的bont/a，从而导致次优治疗。
8、此外，用于此类疾病的常规治疗方案很复杂，导致临床医生为了避免对患者产生毒性而给药剂量不足。因此，需要一种方便、安全且有效的单个剂量单位，以及在治疗期内可施用于眼睑肌肉的单位数量(例如，包括每个肌肉的注射部位的数量)的相应指南，而不会使患者产生毒性。
9、总之，需要一种改进的对影响受试者眼睑肌肉的疾病(例如，眼睑痉挛和/或面肌痉挛)的治疗，该治疗允许个体化的以患者为中心的方法根据目标临床模式定制治疗，根据疾病的分布、范围和严重程度允许待注射肌肉和/或其部位的不同组合，同时避免毒性并提供更持久的治疗(导致施用频率降低)。
10、本专利技术克服了一个或多个上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术人出乎意料地发现，修饰的bont/a在治疗影响受试者眼睑肌肉的疾病(例如，眼睑痉挛和/或面肌痉挛)中特别有用。修饰的bont/a可包含bont/a轻链和易位结构域以及bont/b受体结合结构域(hc结构域)，这导致修饰的bont/a在施用部位滞留增加(减少远离扩散)和/或作用持续时间增加(例如，6至9个月)。可替代地，修饰的bont/a可包含一个或多个表面暴露的氨基酸残基的修饰，导致净正电荷增加。增加的电荷促进多肽与阴离子胞外成分之间的静电相互作用，从而促进多肽与细胞表面之间的结合。反过来，这也增加在施用部位滞留(减少远离扩散)和/或导致作用持续时间增加(例如，6至9个月)。
2、有利地，与未修饰的bont/a(例如，)相比，修饰的bont/a的安全性有所改进。可通过本文所述的修饰的bont/a的高安全性比率(safety ratio)来表示此类改进的安全性。
3、基于本文的临床前数据，已经表明可以向受试者施用更高总量的修饰的bont/a，同时在此类高剂量下获得与未修饰的bont/a(例如，)相似的安全性。因此，在达到最大总剂量之前，在治疗影响受试者眼睑肌肉的疾病(例如，眼睑痉挛和/或面肌痉挛，如典型面肌痉挛)时，可以注射更多修饰的bont/a和/或可以在更多数量的肌肉和/或其部位注射更多修饰的bont/a。该发现重要且有利，并且在为临床医生提供更大范围的治疗选择的同时，使得对此类疾病的治疗有所改进。治疗可以得到改进，因为与用未修饰的bont/a(例如，)治疗相比，其提供了更持久的治疗(导致施用频率降低)和/或能够为受试者定制和/或使受试者生活质量提高。因此，与常规治疗方案相比，本专利技术的治疗得到了改进。
4、此外，本专利技术提供了方便、安全且有效的单个单位剂量以及可以在单次治疗中安全施用的总(最大)剂量。本专利技术还提供了可对肌肉施用所述单位剂量的次数(例如，包括每个肌肉的注射部位的数量)的相应指导，而不会使患者产生毒性。因此，根据本专利技术对影响受试者眼睑肌肉的疾病(例如，眼睑痉挛和/或面肌痉挛)的治疗对临床医生而言简单得多，并且有助于避免给药剂量不足和/或给药剂量过多。此外，与常规治疗相比，根据本专利技术的治疗对患者而言更令人满意，因为其更适合患者的需求。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种修饰的A型肉毒神经毒素(BoNT/A)，其用于治疗受试者眼睑痉挛的方法中(例如，与通过未修饰的BoNT/A(例如，SEQ ID NO：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用所述修饰的BoNT/A，所述方法包含：
2.一种治疗受试者眼睑痉挛的方法(例如，与通过未修饰的BoNT/A(例如，SEQ ID NO：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用修饰的BoNT/A，所述方法包含：
3.一种修饰的A型肉毒神经毒素(BoNT/A)，其用于治疗典型面肌痉挛的方法中(例如，与通过未修饰的BoNT/A(例如，SEQ ID NO：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用所述修饰的BoNT/A，所述方法包含：
4.一种治疗受试者典型面肌痉挛的方法(例如，与通过未修饰的BoNT/A(例如，SEQ IDNO：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用修饰的BoNT/A，所述方法包含：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种修饰的a型肉毒神经毒素(bont/a)，其用于治疗受试者眼睑痉挛的方法中(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seq id no：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用所述修饰的bont/a，所述方法包含：
2.一种治疗受试者眼睑痉挛的方法(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seq id no：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用修饰的bont/a，所述方法包含：
3.一种修饰的a型肉毒神经毒素(bont/a)，其用于治疗典型面肌痉挛的方法中(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seq id no：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用所述修饰的bont/a，所述方法包含：
4.一种治疗受试者典型面肌痉挛的方法(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seq idno：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用修饰的bont/a，所述方法包含：
5.一种修饰的a型肉毒神经毒素(bont/a)，其用于治疗受试者非典型面肌痉挛(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seq id no：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用所述修饰的bont/a，所述方法包含：
6.一种治疗受试者非典型面肌痉挛的方法(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，seqid no：2)治疗相比，持续时间更长)，其中通过在所述受试者面部的多个部位进行肌内注射来施用修饰的bont/a，所述方法包含：
7.根据权利要求1或权利要求2所述的供使用的修饰的bont/a或方法，还包含：根据以下给药方案，将一个或多个单位剂量的所述修饰的bont/a施用于一个或多个受所述眼睑痉挛影响的其他肌肉：
8.根据权利要求1、2或7中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，还包含：根据以下给药方案，将一个或多个单位剂量的所述修饰的bont/a施用于一个或多个受所述眼睑痉挛影响的其他肌肉：
9.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量的所述修饰的bont/a为240pg至4800pg修饰的bont/a。
10.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量的所述修饰的bont/a为240pg至4000pg修饰的bont/a。
11.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量的所述修饰的bont/a为240pg至2400pg修饰的bont/a。
12.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量的所述修饰的bont/a为240pg至2000pg修饰的bont/a。
13.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量(例如，所述单位剂量的下限)为至少500pg修饰的bont/a。
14.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述单位剂量(例如，所述单个单位剂量的下限)为至少1000pg修饰的bont/a。
15.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述修饰的bont/a包含与seq id no：14具有至少70％序列同一性的多肽序列。
16.根据前述权利要求中任一项所述的修饰的bont/a的用途或方法，其中所述修饰的bont/a包含e1191m和s1199y两个取代突变的组合。
17.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述修饰的bont/a为双链修饰的bont/a，其中所述轻链(l链)经由二硫键连接至所述重链(h链)，其可通过包含以下的方法获得：将包含seq id no：14的单链修饰的bont/a与水解其激活环中肽键的蛋白酶接触，从而将所述单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。
18.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的修饰的bont/a或方法，其中所述修饰的bont/a为双链修饰的bont/a，其中所述l链经由二硫键连接至h链，其可通过包含以下的方法获得：将由seq id no：14组成的单链修饰的bont/a与水解其激活环中肽键的蛋白酶接触，从而将所述单链修饰的bont/a转化为相应的双链修饰的bont/a。
19.一种修饰的a型肉毒神经毒素(bont/a)，其用于治疗受试者眼睑痉挛的方法中(例如，与通过未修饰的bont/a(例如，...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·格里戈尔，L·庞斯，
申请(专利权)人：益普生生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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