脑损伤治疗制造技术

本发明专利技术提供了用于通过促进神经免疫应答来治疗患者脑病的方法中的梭菌神经毒素。来治疗患者脑病的方法中的梭菌神经毒素。来治疗患者脑病的方法中的梭菌神经毒素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脑损伤治疗


[0001]本专利技术涉及治疗脑病，更具体地通过在脑组织损伤部位促进神经免疫应答的活性治疗脑病。
[0002]专利技术背景
[0003]脑病一般因损伤或损害神经组织所致，并且这类损伤可能是奠定或界定神经系统疾病症状的主因。以举例方式，当患者罹患中风时，脑内血管阻塞或爆裂(例如出血)。因此，脑组织中的神经细胞耗尽否则原本通过健康供血提供的氧，变得受损或死亡，从而损伤神经细胞活性。这种神经活性缺乏可能导致诸多症状，包括肌肉虚弱、麻痹、身体一侧感觉丧失、言语困难、意识模糊，视力问题、眩晕、平衡与协调丧失及在一些出血性中风(hemorrhagic stroke)时，突发重度头痛。
[0004]在又一个例子中，脑传染性疾病可能导致奠定脑组织损伤基础的细胞死亡。在细菌性脑膜炎中，细菌如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)可以侵入脑膜(有助于保护脑和脊髓组织免遭损伤的膜)，后续的脑膜损伤导致神经细胞死亡。如果病毒抵达和侵袭脑，则神经组织损伤可以由病毒的脑细胞裂解效应(例如在巨细胞病毒情况下)、诱导的凋亡(例如在水泡性口炎病毒(VSV)情况下)或者因谷氨酸、DNA和其他脑损伤诱导物释放所致的继发性损伤引起。
[0005]在脑癌患者中，肿瘤可以通过挤压和施加压力至神经细胞，对脑内神经组织造成物理损伤。在转移性病例中，损伤也可能由肿瘤移动引起。
[0006]尽管存在减轻源自这类神经损伤的患者症状的治疗选项，但比较而言，这些选项中鲜有以促进修复神经组织实际损伤(或利于所述修复)的方式起作用。例如，在中风时，唯一治疗选项是局部再通和全身性溶栓(其目标是恢复血液流动以减轻神经损伤)。但是，这类治疗选项不适于全部患者，和/或可能仍造成进一步损伤。
[0007]本专利技术解决了上文提到的一个或多个问题。
[0008]专利技术简述
[0009]更详细地，本专利技术基于令人惊讶的发现：当施用至遭遇脑病所致神经系统的组织损伤的患者时，梭菌神经毒素促进神经组织损伤区域内的免疫细胞(例如神经免疫细胞)活性。也就是说，梭菌神经毒素可以出人意料地用来促进神经免疫活性作为防止/修复罹患脑病的患者中神经组织损伤的手段。
[0010]更具体地，本文中展示在已经接受一剂梭菌神经毒素的患者中小胶质细胞(位于脑组织损伤区域附近)的活性得以促进。小胶质细胞是脑中参与清除受损神经组织和异物的关键巨噬细胞。这代表梭菌神经毒素令人惊讶的一种实用性，后者在下文介绍。
[0011]梭菌属(Clostridia)细菌产生高度强效和特异性的蛋白质毒素，这些毒素可以(暂时)损伤被送达的神经元和其他细胞。这类梭菌毒素的实例包括由破伤风梭菌(C.tetani)(TeNT)和肉毒梭菌(C.botulinum)(BoNT)血清型A
‑
G和X产生的神经毒素(参见WO2018/009903A2)以及由巴拉迪梭菌(C.baratii)和丁酸梭菌(C.butyricum)产生的那些神经毒素。
[0012]在梭菌神经毒素当中有一些已知最强效的毒素。以举例方式，取决于血清型，肉毒神经毒素对小鼠具有0.5至5ng/kg的中位致死剂量(LD
50
)值。破伤风毒素和肉毒毒素均通过抑制受累神经元的功能、尤其抑制神经递质释放发挥作用。尽管肉毒毒素在神经肌肉接头处发挥作用并且抑制外周神经系统中的胆碱能传递，但破伤风毒素在中枢神经系统发挥作用。
[0013]在自然界，梭菌神经毒素作为单链多肽合成，所述单链多肽通过蛋白酶剪切事件受翻译后修饰，以形成由二硫键连接在一起的两条多肽链。切割发生在位于提供链间二硫键的半胱氨酸残基之间的特异性切割位点(经常称作活性位点)处。正是这种双链(dichain)形式是毒素的活性形式。两条链称为重链(H链)(其具有大约100kDa的分子量)和轻链(L链)(其具有大约50kDa的分子量)。H链包含N
‑
末端转运组分(H
N
结构域)和C
‑
末端靶向组分(Hc结构域)。切割位点位于L链和转运结构域组分之间。在H
C
结构域与其靶神经元结合并且结合的毒素借助内体内化进入细胞后，H
N
结构域转运L链跨过内体膜并进入胞质溶胶，并且L链提供蛋白酶功能(也称作非细胞毒性蛋白酶)。
[0014]梭菌神经毒素提供非细胞毒性蛋白酶活性。非细胞毒性蛋白酶通过蛋白酶解切割称作SNARE蛋白的胞内转运蛋白(例如SNAP
‑
25、VAMP或突触融合蛋白)发挥作用。首字母缩略词SNARE衍生自术语可溶性NSF接合受体(Soluble NSF Attachment Receptor)，其中NSF意指N
‑
乙基马来酰亚胺敏感因子(N
‑
ethylmaleimide
‑
Sensitive Factor)。SNARE蛋白对胞内小泡融合不可或缺，并且因此对分子借助小泡转运从细胞分泌不可或缺。蛋白酶功能是锌依赖性内肽酶活性并且对SNARE蛋白显示高度的底物特异性。因此，一旦递送至目的靶细胞，非细胞毒性蛋白酶就能够抑制自靶细胞的细胞性分泌。梭菌神经毒素的L链蛋白酶是切割SNARE蛋白的非细胞毒性蛋白酶。
[0015]考虑到SNARE蛋白的普遍存在性质，梭菌神经毒素如肉毒毒素已经成功地用于广泛类型的疗法中。专利技术人已经展示梭菌神经毒素通过促进神经免疫活性治疗脑病的出人意料的实用性。
[0016]脑病的共同特征是宿主自身神经免疫应答通过清除和/或预防脑组织损伤，对构成脑病基础的损伤做出反应。在传染性疾病的情况下，(例如)可能存在其中巨噬细胞(例如小胶质细胞)移行至感染部位并吞噬正在入侵的病原体的天然应答。巨噬细胞是免疫系统中以称作吞噬的过程吞没并消化细胞碎片、外来物质、微生物、癌细胞和其他非宿主物质的白血细胞类型。
[0017]当发生神经元细胞死亡时，小胶质细胞通过移行至损伤(损害)部位做出反应，在那里它们吞噬细胞碎片。因此，小胶质细胞可以通过移除由物理损伤引起的脑组织(例如脑肿瘤)，对脑病有反应。例如，小胶质细胞吞噬可以清除死细胞，后者否则可能释放有毒物质至其环境并且因而加重组织损伤。还已经报道，小胶质细胞在防御脑肿瘤方面直接发挥作用。另外，已经报告小胶质细胞参与
‘
突触修剪过程(synaptic pruning)
’
，其中它们吞没突触物质，从而有助于预防在一些神经发育疾病中常见的突触异常。
[0018]因此，通过促进响应于神经组织损伤的神经免疫活性，梭菌神经毒素施用有利地实用于治疗脑病。
[0019]详细说明
[0020]本专利技术的宽泛方面提供以下任一者：
[0021]‑
一种用于治疗脑病的方法中的梭菌神经毒素；
[0022]‑
一种治疗患者脑病的方法，所述方法包括向患者施用梭菌神经毒素；
[0023]‑
梭菌神经毒素在制造药物以治疗患者脑病的用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.梭菌神经毒素，用于通过促进神经免疫应答来治疗患者脑病的方法中。2.梭菌神经毒素，用于通过促进神经免疫应答来治疗患者脑组织损伤的方法中。3.根据权利要求1或权利要求2所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素促进脑中的小胶质细胞活性。4.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素促进小胶质细胞移行到脑组织损伤部位。5.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素在脑组织损伤部位促进小胶质细胞吞噬活性。6.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素促进小胶质细胞移行到感染部位。7.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素在感染部位促进小胶质细胞吞噬活性。8.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中在施用梭菌神经毒素后，于≤60分钟后促进神经免疫应答。9.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中在施用梭菌神经毒素后，于≤10分钟后促进神经免疫应答。10.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中在脑组织损伤出现后，促进神经免疫应答≤48小时。11.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中在脑组织损伤出现后，促进神经免疫应答≤24小时。12.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素通过局部施用至患者头部来施用。13.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素通过皮下或颅内注射而局部施用至患者头部来施用。14.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素通过颅内注射来施用。15.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素在脑组织损伤出现之前施用。16.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素在脑组织损伤出现前≤4天施用。17.根据前述权利要求中任一项所述用途的梭菌神经毒素，其中所述梭菌神经毒素在脑组织损伤出现前1
‑
3天之间施用。18.根据前述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：益普生生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：