【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，具体涉及乌药碱及其衍生物在提高nampt活性中的应用和药物组合物。
技术介绍
1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,nad+)不仅协同nadh作为电子载体参与细胞能量代谢，同时又是许多关键调控蛋白的必要辅因子参与细胞的生长发育，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parps)，去乙酰化蛋白(sirtuins)和cd38/157等。nad+会随细胞或个体的衰老而降低，适宜的提高nad+含量不仅可以延缓细胞的衰老进程，同时也可以作为辅助治疗脑卒中等神经损伤相关疾病的手段。
2、nampt酶是nad+合成的限速酶。首先，烟酰胺(nicotinamide，nam)和5-磷酸核糖-1α焦磷酸(phosphoribosyl pyrophosphate,prpp)通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，nampt)转化为烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，nmn)，最后，nmn，atp通过nmnats转化为nad+。提高nampt的表达和酶活性有助于提高nad+的含量。
3、nad+作为重要的底物和信号分子，参与了众多维持和调控细胞功能的关键反应，如parps主导的基因组修复、sirtuins主要的蛋白去乙酰化调控、cd38参与的免疫和ca2+信号调控等等。调控nad+水平和nad+生物的合成速率(如激活和抑制nampt)被证明可以深刻影响关键细胞功能和机
4、脑血管疾病、神经退行性类疾病发病率和衰老有明显关联。同时，nad+及其限速酶nampt在衰老和退行性疾病中被证明扮演了重要角色。imai团队发现人体和小鼠脂肪组织表达nampt的水平和血浆中的游离nampt水平随年龄显著下降。血浆nampt水平可以在一定程度上预测小鼠的寿命，暗示血浆nampt水平可能成为表征衰老和预测老年死亡风险的血液生物标志物。同时，imai团队还发现在小鼠模型中，衰老引起的认知能力减退伴随着海马体nad+和nampt水平的下降，在神经干细胞中敲低nampt会严重遏制海马体神经再生能力。
5、研究还表明，调控nampt以提升细胞nad+水平在诸多衰老相关疾病的动物模型中有显著正面作用。例如通过给衰老小鼠注射含有nampt的胞外囊泡，可以提高血浆nampt浓度，提高衰老小鼠运动能力，增长衰老小鼠寿命；通过基因编辑提高衰老小鼠nampt表达水平可以显著提高葡萄糖刺激诱导的胰岛素分泌,感光细胞功能、认知能力、运动能力和睡眠质量等指标。
6、王戈林研究员和团队2014年研究发现，一类出色的神经保护分子p7c3通过激活nad+生物合成限速酶nampt产生效果。该分子可以提升nampt的酶活性，进而使细胞生成nad+的效率提高。在细胞实验中，p7c3可以有效提高由doxorubicin诱导的nad+下降。pieper课题组近期研究还发现p7c3的衍生物p7c3-a20在创伤性脑损伤小鼠模型中可以修复脑损伤引起的血脑屏障破损，遏止慢性神经退行，恢复小鼠认知。
7、因此，国内外研究团队针对nampt作为靶点设计了一系列的药物分子和多肽拟提高细胞或生物组织中的nad+含量。目前报道的仅有p7c3系列分子，sbi-797812，nats系列分子，和irw。通过该类分子的干预，不仅可以提高细胞中的nad+水平，同时在神经退行性疾病治疗过程发挥出巨大的潜能。尽管如此，由于上述药物均为人工设计的非天然产物分子，且部分分子如sbi-797812在高浓度下呈现明显的细胞毒性和nampt抑制效果，极大限制了该类分子的药用前景。
8、所以发掘天然产物分子的新效能可以作为提高nampt活性的潜在新策略，进而以高效、无毒、药用浓度窗口较宽的方式提高细胞和机体nad+水平，干预各类神经退行性疾病，延缓细胞和个体的衰老。
技术实现思路
1、本专利技术旨在于提供乌药碱及其衍生物具有nmapt活性激活的效果研究。本专利技术提供乌药碱及其衍生物在提高nampt活性中的应用和药物组合物。
2、为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供乌药碱及其衍生物在提高nampt活性中的应用。
4、进一步的，乌药碱及其衍生物在延缓衰老中的应用。
5、进一步的，乌药碱及其衍生物在退行性疾病中的应用。
6、本专利技术还提供一种提高nampt活性的药物组合物，该药物组合物包括乌药碱及其衍生物中的一种或者多种。
7、进一步的，该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
8、进一步的，该药物组合物是以任何形式的药物制剂形式存在；其中，该药物组合物选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂和护肤品中的一种。
9、进一步的，该药物组合物以口服、注射、舌下含化、吸入或外用的方式给药。
10、进一步的，所述乌药碱及其衍生物包括乌药碱、(s)乌药碱、去甲基乌药碱、d-甲基乌药碱，盐酸去甲乌药碱、去甲乌药碱的中间体、n甲基衡州乌药碱、(+)-乌药碱盐酸盐、乌药醇、乌药环戊烯二酮甲醚、乌药醚内酯、北乌碱、异乌药内酯。
11、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
12、本专利技术通过利用生物荧光共振能量转移(bret)探针筛选具有激活nampt活性天然产物药物分子单体。本专利技术发现乌药碱及其衍生物不但具有提高nampt活力，还在与人工合成分子在同等浓度下时不具有毒性。以乌药碱及其衍生物作为新策略，能够提高nampt活性，进而提高细胞的nad+水平，延缓细胞和个体的衰老，且在神经退行性疾病治疗过程发挥出巨大的潜能。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.乌药碱及其衍生物在提高NAMPT活性中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，乌药碱及其衍生物在延缓衰老中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，乌药碱及其衍生物在退行性疾病中的应用。
4.一种提高NAMPT活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括乌药碱及其衍生物中的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的提高NAMPT活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求4所述的提高NAMPT活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是以任何形式的药物制剂形式存在；
7.根据权利要求6所述的提高NAMPT活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物以口服、注射、舌下含化、吸入或外用的方式给药。
8.根据权利要求4所述的提高NAMPT活性的药物组合物，其特征在于，所述乌药碱及其衍生物包括乌药碱、(S)乌药碱、去甲基乌药碱、D-甲基乌药碱，盐酸去甲乌药碱、去甲乌药碱的中间体、N甲基衡州乌药碱、(+)-乌药碱盐酸盐、乌药醇、乌药环戊烯二酮
...【技术特征摘要】
1.乌药碱及其衍生物在提高nampt活性中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，乌药碱及其衍生物在延缓衰老中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，乌药碱及其衍生物在退行性疾病中的应用。
4.一种提高nampt活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括乌药碱及其衍生物中的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的提高nampt活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求4所述的提高n...
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