包含普拉洛芬和杂质的组合物、以及一种质控方法技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种包含普拉洛芬和杂质的组合物、以及一种质控方法。本发明专利技术克服了现有技术的不足，缩短合成路线、降低工艺条件、精简工艺操作、提高劳动安全、更适用于工业化生产、对环境更友好、收率更高。收率更高。收率更高。

【技术实现步骤摘要】
包含普拉洛芬和杂质的组合物、以及一种质控方法


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种包含普拉洛芬和杂质的组合物、以及一种质控方法。

技术介绍

[0002]普拉洛芬是1981年由吉富药品株式会社开发上市的丙酸类非甾体消炎镇痛药，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，于1988年在日本上市，商品名为普南扑灵(Pranopulin)，用于外眼及眼前炎症的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)。普拉洛芬属于丙酸类非甾体抗炎药，化学名称：(2RS)
‑2‑
(10
‑
氢
‑9‑
氧杂
‑1‑
氮杂蒽
‑6‑
基)丙酸，CAS登记号52549
‑
17
‑
4。其作用比阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬强，作用机制为抑制环氧合酶活性，阻断二十碳四烯酸衍生物的合成，减少前列腺素的合成，从而阻断炎症介质的作用而发挥药效。
[0003]普拉洛芬的结构式如下面是式0所示：
[0004][0005]关于合成普拉洛芬的报道较多，主要区别在于采用不同方法建立侧链，具体如下：
[0006]路线一：使用重排思路。有文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，4015
‑
4018)报道了一种由2
‑
羟基丙缩酮和磺酰氯反应重排制备2
‑
芳基丙酸的方法，金庆荣等参考部分日本专利(JP4288080，JP4288081)在《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体2009，39(3)，37
‑
39)中以2
‑
氯烟酸和苯酚为原料，经亲核取代，PPA环合反应得到5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
酮，再经硼氢化钾还原和酸性水解得到5H
‑
]1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶，再与2
‑
氯丙酰氯进行酰化反应，得到关键中间体6
‑
(2
‑
氯丙酰基)
‑
10H
‑9‑
氧杂
‑1‑
氮杂蒽。与甲醇钠反应得到羟基缩酮，然后利用磺酰氯将羟基磺酰化再重排、水解得到普拉洛芬。
[0007][0008]路线一的缺点在于在生产工艺中使用了多聚磷酸(PPA)，在后处理过程中会产生大量的含磷废水，不利于环保；工艺中还使用了2
‑
氯丙酰氯和磺酰氯，气味刺激性强，不利于生产人员的劳动保护；重排反应放在最后，令有关物质纯化困难，不便于成品质量控制。
[0009]路线二：使用侧链“2+1”，以氰根为碳源引入羧基思路，用氰化物增长碳链。该路线以2
‑
氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、傅克反应关环得到7
‑
乙基
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
酮，经卤代反应和还原反应后得到α
‑
卤代
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
乙烷，再用氰化物延长碳链得α
‑
甲基
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
乙腈，最后将氰基水解得到普拉洛芬。
[0010][0011]路线二的缺点在于生产中使用了剧毒试剂氰化物，增加了安全风险，不利于劳动保护。
[0012]路线三：使用侧链“2+1”，以CO2为碳源引入羧基思路，用CO2增长碳链。该路线以2
‑
氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、傅克反应关环得到7
‑
乙基
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
酮，经卤代反应和还原反应得到α
‑
卤代
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
乙烷，卤代烃与镁制成格氏试剂，再通入二氧化碳，酸性水解条件下得到普拉洛芬。
[0013][0014]路线三的缺点在于反应条件要求高，需要做格氏反应，且需要
‑
80℃深冷条件，条件比较苛刻，不利于工业化生产。
[0015]路线四：使用侧链“2+1”，以碘甲烷为碳源引入甲基思路。以2
‑
氯烟酸和对羟基苯乙腈或4
‑
羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经取代反应、傅克反应关环得到7
‑
R
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
酮(R＝COOMe，CN)。再经硼氢化钠还原和盐酸异丙醇水解得到7
‑
R
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶(R＝COOMe，CN)。用碘甲烷在α位引入甲基，再将氰基或酯基水解
得到普拉洛芬。
[0016][0017]路线四的缺点是用碘甲烷引入甲基时，反应选择性差，双甲基化杂质纯化困难，不利于产品质量。且碘甲烷为剧毒试剂，不利于生产和研究人员的健康。
[0018]路线五：使用侧链“1+1+1”思路构建三碳侧链。该路线以2
‑
氯烟酸和苯酚为原料，经亲核取代，三氯氧磷催化傅克反应关环得到5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑5‑
酮，再经Na
‑
Hg/乙醇还原和盐酸异丙醇水解构建三环母体5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶。再通过氯甲基化引入第一个碳，氰化反应引入第二个碳，最后碘甲烷引入第三个碳得到α
‑
甲基
‑
5H
‑
[1]‑
苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶
‑7‑
乙酸甲酯，最后水解得到普拉洛芬。
[0019][0020]路线五的缺点是反应步骤冗长，对于人工、能耗及收率都有影响。且在生产中使用了三氯氧磷、氰化物和碘甲烷等剧毒试剂，增加了安全风险，不利于生产和研究人员的健康；碘甲烷引入甲基还易产生难以分离去除的双甲基化杂质，影响产品质量。
[0021]另外，关于稳定性和杂质，日本药典规定总杂不大于1.0％，单杂不大于0.5％，其中未对杂质结构进行明确规定。中国药典目前并未收纳普拉洛芬，故本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含普拉洛芬，以及杂质，其中，按照质量百分比计算，杂质在组合物中的含量为小于或等于0.5％、小于或等于0.4％、小于或等于0.3％、小于或等于0.25％、小于或等于0.24％、小于或等于0.23％、小于或等于0.22％、小于或等于0.21％、小于或等于0.20％、小于或等于0.19％、小于或等于0.18％、小于或等于0.17％、小于或等于0.16％、小于或等于0.15％、小于或等于0.14％、小于或等于0.13％、小于或等于0.12％、小于或等于0.11％、小于或等于0.10％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.05％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、小于或等于0.01％、或者小于或等于0.005％。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，按照质量百分比计算，普拉洛芬在组合物中的含量为大于或等于99％、大于或等于99.1％、大于或等于99.2％、大于或等于99.3％、大于或等于99.4％、大于或等于99.5％、大于或等于99.6％、大于或等于99.7％、大于或等于99.8％、大于或等于99.9％、大于或等于99.91％、大于或等于99.92％、大于或等于99.93％、大于或等于99.94％、大于或等于99.95％、大于或等于99.96％、大于或等于99.98％或者大于或等于99.99％。3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的组合物，其中，杂质的含量大于零。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中，所述组合物由普拉洛芬和杂质组成。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中，所述杂质为总杂或最大单杂。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物，其中，所述杂质为或者包括选自杂质A、杂质C、杂质D、杂质L中的任意一种、任意二种、任意三种或者任意四种；7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中，总杂的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、或者小于或等于0.01％。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物，其中，杂质A、杂质C、杂质D或杂质L的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小
于或等于0.09％、小于或等于0.08％...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘继东，杨强，李文昭，孙洋，汲雪煜，
申请(专利权)人：沈阳兴齐眼药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：