苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，涉及苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途。具体而言，该衍生物的通式结构如式I所示。本发明专利技术的化合物针对SOS1具有优异的体外抑制活性，使其可以作为SOS1抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。具有良好的效果。具有良好的效果。

【技术实现步骤摘要】
苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及一系列新颖的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。

技术介绍

[0002]KRAS基因突变在胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌和甲状腺癌中常见，是一种GTP结合蛋白。RAS在机体内主要有两种形态：与GDP结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷酸交换因子(GEF)如SOS1促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白具有活性且接合效应蛋白(包括RAF以及PI3K)以促进RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等路径。这些路径影响多种细胞过程，例如增殖、存活、代谢等。
[0003]SOS1具有两个用于RAS家族蛋白的结合位点：一个为结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，另一个为结合GTP结合的RAS家族蛋白从而引起SOS1的催化性GEF功能进一步增加的别位位点(Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049
‑
1056)。SOS1在癌症中的突变KRAS活化及致癌信号传导中有重要参与(Nat.Commun.,2012,3:1168)。在携带KRAS突变的肿瘤细胞中，降低SOS1含量，可以降低肿瘤细胞的增殖速率，而在KRAS野生型细胞系中观察不到效应。
[0004]RAS作为第一个被确认的癌基因，是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中占25％。近几十年来，RAS家族蛋白
‑
SOS1蛋白相互作用已获得越来越多的认识。目前，仅勃林格殷格翰的SOS1抑制剂BI1701963进入临床I期研究，还没有开发上市的SOS1抑制剂。因此，研发新的SOS1抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。

技术实现思路

[0005]专利技术要解决的问题
[0006]为了开发新的SOS1抑制剂，本专利技术旨在提供一种新型苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途，该衍生物具有优异的SOS1抑制剂活性，以及良好的药效学性能，且代谢稳定性较高。
[0007]用于解决问题的方案
[0008]第一方面，本专利技术提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
[0009][0010]其中：
[0011]A选自C6‑
10
芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
[0012]n选自1、2和3；
[0013]每一个R1独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基、5至10元杂芳基、C3‑6环烷基、3至6元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6卤代亚烷基
‑
OH、氨基、卤素、氰基和硝基；
[0014]R2选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、卤素、氰基、
‑
NR
2a
R
2b
和
‑
OR
2a
；
[0015]R
2a
和R
2b
独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基；
[0016]R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基和卤素；
[0017]m选自1和2；
[0018]每一个R4选自羟基、氰基、硝基、卤素、
‑
N(R
4d
)2和
‑
R
4d
；
[0019]每一个R
4d
独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑
14
环烷基、C3‑
14
环烯基、3至14元杂环基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、＝O、＝C1‑6烷基、＝C1‑6卤代烷基、＝C3‑6环烷基、卤素、氰基、
‑
OR
4a
、
‑
C(＝O)R
4a
、
‑
C(＝O)OR
4a
、
‑
SO2R
4a
、
‑
C(＝O)NR
4b
R
4c
、
‑
NR
4b
C(＝O)R
4c
和
‑
NR
4b
R
4c
；
[0020]R
4a
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)R
4b
、C3‑6环烷基和C6‑
10
芳基；
[0021]R
4b
和R
4c
独立地选自氢和C1‑6烷基；
[0022]当m＝1时，L1选自单键、
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
C(＝CH2)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
NR
L1a
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L1a
S(＝O)
q
‑
和
‑
NR
L1a
C(＝S)S
‑
；当m＝2时，L1选自
[0023]p选自1、2、3、4、5和6；
[0024]q选自1和2；
[0025]R
L1a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
14
环烷基和C6‑
10
芳基。
[0026]第二方面，本专利技术提供了上述具有式I结构的化合物的以下非限制性实例：
[0027](1)(R)
‑
2,5
‑
二甲基
‑4‑
((1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：其中：A选自C6‑
10
芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；n选自1、2和3；每一个R1独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑
10
芳基、5至10元杂芳基、C3‑6环烷基、3至6元杂环基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6卤代亚烷基
‑
OH、氨基、卤素、氰基和硝基；R2选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、卤素、氰基、
‑
NR
2a
R
2b
和
‑
OR
2a
；R
2a
和R
2b
独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基；R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基和卤素；m选自1和2；每一个R4独立地选自羟基、氰基、硝基、卤素、
‑
N(R
4d
)2和
‑
R
4d
；每一个R
4d
独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑
14
环烷基、C3‑
14
环烯基、3至14元杂环基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、＝O、＝C1‑6烷基、＝C1‑6卤代烷基、＝C3‑6环烷基、卤素、氰基、
‑
OR
4a
、
‑
C(＝O)R
4a
、
‑
C(＝O)OR
4a
、
‑
SO2R
4a
、
‑
C(＝O)NR
4b
R
4c
、
‑
NR
4b
C(＝O)R
4c
和
‑
NR
4b
R
4c
；R
4a
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)R
4b
、C3‑6环烷基和C6‑
10
芳基；R
4b
和R
4c
独立地选自氢和C1‑6烷基；当m＝1时，L1选自单键、
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
C(＝CH2)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
NR
L1a
C(＝O)
‑
、
‑
NR
L1a
S(＝O)
q
‑
和
‑
NR
L1a
C(＝S)S
‑
；当m＝2时，L1选自p选自1、2、3、4、5和6；q选自1和2；R
L1a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
14
环烷基和C6‑
10
芳基。2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，A选自C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基，优选C6‑
10
芳基，更优选苯基和萘基。3.根据权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶
剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，n选自1和2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，每一个R1独立地选自C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑4卤代亚烷基
‑
OH、氨基、卤素、氰基和硝基，优选C1‑4卤代烷基、氨基、卤素和硝基，更优选
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、氨基、氟、氯、溴和硝基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，R2选自氢、C1‑6烷基和C1‑4卤代烷基，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，R3选自氢、C1‑6烷基和C1‑4卤代烷基，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，每一个R4独立地选自羟基、氰基、硝基、卤素、
‑
N(R
4d
)2和
‑
R
4d
；其中，每一个R
4d
独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C2‑4烯基、C3‑6环烷基、3至6元杂环基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、＝O、卤素、
‑
OR
4a
、
‑
C(＝O)R
4a
、
‑
C(＝O)OR
4a
和
‑
NR
4b
R
4c
；R
4a
选自C1‑6烷基；R
4b
和R
4c
独立地选自氢和C1‑6烷基；优选地，每一个R4独立地选自羟基、硝基、卤素、
‑
N(R
4d
)2和
‑
R
4d
；其中，每一个R
4d
独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄河，王书成，林国良，刘岩松，王岩，敖俊杰，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：